에탄올(Ethanol)

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에탄올(Ethanol)

구축일 2017-12-28

요약

에탄올은 순하며, 다소 기분 좋은 향을 지닌 투명하고 무색의 매우 유동적인 액체이다. 대부분 다양하게 희석되어 알코올 음료로 사용된다. 약제, 향장, 유기합성, 석유화학, 고무, 페인트, 폭발물 산업등 다양한 분야에서 용제 및 부동제로 사용되기도 한다. 에탄올은 눈과 피부의 자극제이다. 급성 중독증상은 초기의 정서적 불안정, 운동조정 능력의 손상, 감각장애, 알굴의 홍조, 빠른 맥박, 발한, 오심구토, 졸음, 무감각 등의 증상 후 최종적으로 힘줄반사가 소실된 혼수상태에 빠지게 된다. 인체에서 에탄올의 치사량은 1~2시간내 섭취 시 50% 에탄올 기준으로 500에서 1000mL사이이다. 임신중의 에탄올 섭취는 태아 알코올 신드롬을 유발할 수 있다. 에탄올은 IARC에 의해 인간에서 암을 유발하는 것이 확실한 1군으로 분류된다.

1장. 물질 정보

2장. 용도

1) 식음료
2) 용매 (실험실, 산업용, 의약품, 향장, 유기용매 합성분야등)
3) 연료첨가제
4) 부동액 (합성고무, 페인트, 락커, 화약,폭발물 산업등)

3장. 독성정보

3.1 인체 영향 정보

사례 보고:
1) 허헐성 경색을 동반한 40세 미만의 76명 환자를 분석한 결과 알코올 중독은 남성의 경우 2~3배, 여성의 경우3~4배 뇌경색의 위험을 증가시킨다는 사실이 밝혀졌다. 알코올은 일반적인 뇌손상을 유발했다. 지적 장애는 알코올 남용의 초기 징후일 수도 있다. 50mL의 알코올 섭취 1시간후 12명의 건강한 지원자에서 혈당의 유의적인 증가와 인슐린 분비의 유의적인 지연이 관찰되었다. [Reynolds, J.E.F., Prasad, A.B. (eds.) 1982]

2) 이미프라민, 아세트아미노펜, 코데인, 디펜히드라민, 에탄올의 과다복용으로 자살한 25세 여성의 부검에서 혈액, 조직, 체액 중의 에탄올 함량이 측정되었다. 흡수된 에탄올의 양은 알려지지 않았다. 혈액 샘플은 최소 10군데의 동맥과 정맥에서 채취하고, 다른 샘플은 24군데의 조직, 뇌척수액, 유리체, 담즙에서 채취했다. 에탄올은 사후 혈액에서 좁은 농도범위 (151-175 mg/100 mL) 를 보였다. [Jones GR, Pounder DJ; (1987)]

3) 전신마취 하에 한번에 110mL의 에탄올을 주사하여 간세포암에 경피 에탄올 주사요법을 시행한 지 2주 후에, 간 경변증을 잘 관리하던 69세의 여성에서 심각하며 치료할 수 없는 복수와 신체상태의 악화를 유발하는 광범위한 혈전증이 발생하여 주사요법 6주후에 사망하였다. [Lencioni R et al; (1998)]

4) 30개월된 13-kg 어린이가 20%의 에탄올을 함유한 와인을 최대 16oz 섭취했다. 어린이는 구급대원에 의해 응급실로 후송되었으며, 도착했을 때 혼수상태였고, 자극에 반응을 하지 않았지만, 자연적으로 호흡하는 것으로 나타났다. 입원 후 3시간 동안은 의식이 없고 반응도 없었다. 아이는 어머니에 의해 오전 9시 경 발견되었다. 오전 10시 20분 경 혈중 에탄올과 혈당수치는 각각 98.78과 22.14 mmol/L; 오후 1시 40분에는 84.45과 24.31; 오후 6시에는 52.10과 23.88 이었다. 그 다음날 아침 8:31에는 혈액에서 에탄올이 검출되지 않았다. 후유증 없이 완전히 회복되었다. 즉각적인 위세척과 적절한 수분공급 및 혈당을 유지하는 방식으로 치료가 이루어졌다. 에탄올의 소실은 빠르며 일반적으로 관찰된 0차 속도론 대신에 1차 속도론을 따르는 것으로 나타났다. 유의적인 대사성 혹은 심폐기능 장애는 발생하지 않았다. [Lopez GP et al; (1989)]

3.2 동물 독성시험 정보3.2.1 단회투여 독성

1) 성장호르몬 (GH)과 프로락틴(PRL)에 대한 에탄올 (EtOH)의 영향에 대한 이전의 연구에서 결과가 양분됨이 보고되었다. 혈중 GH 농도는 EtOH 노출 후에 떨어지는 것처럼 보인 반면, PRL 농도는 상승했다. 저자들은 GH와 PRL 합성과 분비에 대한 급성 혹은 EtOH “폭음”의 영향을 연구함으로써 이 연구를 확장시키려고 했다. 복강 EtOH 투여 후 0.5, 1.5, 3.0 시간째에 혈중 GH 수준은 대조군 대비 유의적으로 떨어졌다. 이 결과는 GH mRNA 수준의 감소와 상관관계가 있었으나, 뇌하수체 GH 함량에는 변화가 없었다. 반대로, 혈청 PRL 수준은 유의적으로 상승한 반면, PRL의 mRNA는 약 20% 감소했다. 뇌하수체 PRL 함량에는 변화가 없었다. 흥미롭게도, GH와 PRL 유전자 발현에 중요한 전사인자인 pit-1 (GHF-1)의 mRNA는 어느 시점에서도 변화가 없었다. GH와 PRL mRNA 수준의 감소에도 불구하고, 뇌하수체 cAMP 함량은 0.5시간에서 현저하게 상승하였고, 다른 시간에서는 변화가 없었다. 요약하면, 급성 EtOH 노출은 GH와 PRL합성을 모두 저해하는 것처럼 보이는 반면, 혈청농도는 다르게 관찰되었다. [Emanuele MA et al; (1992)]

2) 토끼에서 다양한 안구진탕증의 유발과 관련된 특정부위에 영향을 주는지의 여부를 결정하기 위해 눈운동과 안구진탕증에 미치는 에탄올의 영향이 연구되었다. 0.1, 0.2, 0.4, and 0.8 g/kg의 용량으로 귀정맥에 에탄올을 누적 주입하면 눈운동과 안구진탕 모두가 의존적으로 억제되었다. [Matsui Y et al; (1989)]

3) 알코올의 섭취는 급성 알코올 췌장염을 유발하고 예후를 악화시킨다. 하지만, 이러한 메커니즘을 설명하기위한 모델은 없다. 이 연구의 목적은 랫드에서 급성 알코올성 췌장염의 새 진단 모델을 확립하기 위함이다. 랫드에서 셀룰라인 (caerulein) 유발 췌장 손상에서의 각 단계, 즉 진행과 회복기에 지속적으로 주입하는 에탄올의 효과를 확인하기 위해, 연구자들은 에탄올을 9시간 동안 병행하거나 하지 않는 조건에서 생리학적 혹은 최대용량의 셀룰라인을 의식이 있는 랫드에 6시간까지 정맥주사했다. 에탄올은 단독으로는 혹은 생리학적 용량의 셀룰라인과 병행투여되었을 때는 췌장 손상을 유발하지 않았다. 진행단계에서, 3시간 동안의 에탄올 주입은 혈장 아밀라제와 리파아제 활성의 층면에서볼 때 셀룰라인의 최대용량에 의한 췌장 손상을 악화시키지 않았으나, 췌장 칼슘 수준을 증가시켰다. 그러나, 회복 단계에서 9시간 동안의 에탄올 주입은 이러한 활성의 측면에서 볼 때 췌장 손상의 회복을 유의하게 억제했다. 또한, 9시간의 에탄올 주입은 12시간에서 27시간까지 아밀라제의 누적소변배설을 유의하게 증가 시켰지만, 0시간에서 12시간까지는 증가시키지 않았다. 27시간에서의 조직학적 평가에서, 셀룰라인+에탄올 처리군에서 선조세포의 액포화 (acinar cell vacuolization)와 선강과 관 확장(dilation of the glandular lumina and ducts)의 유도가 유의적이었다.이 결과들은 에탄올의 투여가 외분비성 과다자극에 의해 유도되는 급성 췌장 손상의 진행을 악화시키기 보다는 회복을 지연시킨다는 것을 암시한다. [Yuasa C et al; 8(1998)]

4) 단회 에탄올 경구투여에 반응하여, 랫드에서 소변 중 카테콜아민 배설로 측정하면 부신 수질에서의 카테콜아민 분비는 증가한다. 87 mmol/kg의 역치 용량은 일시적인 혈당농도의 증가를 가져왔다. 만성 에탄올 투여 랫드를 대상으로 한 실험에서 87 mmol/kg 투여 후의 뇨중 카테콜아민 분비의 증가가 종종 관찰되지 않는 반면, 130 mmol/kg의 용량을 반복투여 후의 증가는 영구적인 것으로 나타났다. 형태학적인 평가는 크롬친화반응(chromaffin reaction)의 명백한 감소뿐 아니라 부신 수질의 확장, 세포 및 핵의 변화를 나타냈다. [Pankow D, Marzotko D; Z Gesamte (1985)]

5) 랫드의 GPT(glutamic-pyruvic-transaminase)와 SDH(sorbitol dehydrogenase)의 혈청 농도를 측정하여 글루타치온(glutathione, GSH) 결핍이 에탄올 유도 간독성 증진에 미치는 영향을 조사 하였다. 수컷 Wistar 랫드 (7-8 / 그룹)에 간의 GSH를 고갈시키기 위해 포론(phorone 250 mg/kg in 10 mL/kg olive oil)을 복강투여하고 2 시간 후에 에탄올 (1.6 g / kg)을 투여했다. 대조군은 포론 대신 올리브 오일을, 에탄올 대신 식염수를 투여받았다. 식염수 처리 동물에서 GPT와 SDH 농도는 시험 기간 (최대 25 시간) 동안 거의 일정하게 유지되었으며, 포론 전처리 된 랫드와 대조군 간에 차이는 보이지 않았다. 에탄올을 투여한 정상 랫드에서는, 4 시간 후 GPT와 SDH 값이 작지만 통계적으로 유의하게 증가했다. 그러나, 에탄올을 투여받은 포론 전처리 된 랫드에서, 4 시간에서 두 효소 활성이 통계적으로 유의하게 7배 증가하였다; 처리 후 2 시간 (SDH), 3 시간 (둘 다 효소) 및 25 시간 (GPT)에서도 효소 활성의 증가가 나타났다.[Strubelt O et al; (1987)]

6) 에탄올 투여 후, 5, 10, 20, 45, 65, 90 분에 10마리의 어린 (8 개월)랫드와 5 마리 노령 (24 개월) 수컷 랫드의 혈액 에탄올 농도와 반응 용량(reactive capacity)을 비교하였다. EtOH (20% w/v)의 위장내 삽관 (3 g/kg, IG) 및 복강 주사 (1.5 g/kg)시의 시간에 따른 효과를 측정하였다. IG 투여 후, 혈중 에탄올 농도는 처음 20분 이내에 가장 빠르게 상승하였으나, 어린 랫드(240 mg/dL)와 노령 랫드 (250 mg/dL) 모두에서 90분 까지 최고치에 도달하지 못했다. 복강주사 후, 혈중 에탄올 농도는 5분 이내에 어린 랫드에서는 250 mg/dL까지, 노령랫드에서는 175 mg/dL 까지 상승하였고, 점차적으로 150 mg/dL (어린 랫드)와 130 mg/dL (노령 랫드)의 안정화 수준까지 감소하였다. 노령 랫드에서는 어린 랫드에서 만큼 높은 에탄올 농도에 도달하지 않았다. 청각/시각반응시간의 측정지표인 반응용량은 혈중 에탄올 농도와 반비례 관계가 있었다. 혈장 에탄올 농도가 감소함에 따라, 노령 랫드의 수행력이 어린 랫드보다 더 나빠졌음에도 불구하고 두 연령대에서 비슷한 속도로 수행력이 향상되었다. 하지만, 에탄올이 IG에 의해 전달되어 혈장 에탄올 농도가 오랜 시간동안 높게 유지되면, 반응용량은 수 분간의 혈중 에탄올 농도 수준의 복강 투여와 비교하여 훨씬 덜 손상되었다. [Spirduso WW et al; (1989)]

7) 랫드에 에탄올 투여 5분 전에 신경절 차단제 (펜톨리니움, 5 mg/kg body wt)로 전처리 하거나 에탄올 주입 2주 전에 양쪽 부신수질적출을 행하였다. 이 방법들은 에탄올에 의한 카테콜아민의 급상승을 효과적으로 막지 못했으며, 어떤 방법도 에탄올에 의한 부신피질자극호르몬이나 코르티코스테론의 분비 증가를 현저히 약화시키지 못했다. [Thiagarajan AB et al; (1988)]

8) 성체 수컷랫드에 실험 일주일 전에 위에 삽관하였다. 4 g/kg의 에탄올을 랫드의 위에 주입하면 스트레스 호르몬인 부신피질자극 호르몬, 코르티코스테론, 에피네프린 및 노르에피네프린 스트레스 호르문의 방출이 빠르고 상당한 증가를 보였다. 부신피질자극호르몬의 기초 수준(100에서)에 대한 퍼센트 증가의 평균 SEM은 에탄올 투여 후 7.5, 15, 60분째에 각각 572, 329, 391이었다.; 코르티코스테론은 229, 202 368. 에피네프린의 경우, 15, 30, 60분 후의 증가는 550, 773, 105인 반면, 노르에피네프린의 경우 각각 229, 212, 179였다. [Thiagarajan AB et al; (1988)]

9) 수컷랫드에 식도삽관법으로 50% 에탄올 1mL을 투여함으로써 위점막에 대한 에탄올과 설피드릴 (Sulfhydryls)의 효과가 연구되었다. 에탄올 투여 1시간 후 동물을 희생시키고 위벽을 검사를 위해 준비했다. 디에틸말레이트 (1 mL/kg), 시스테아민 (100 mg/kg) and 16,16-디메틸 프로스타글란딘E2 (10 ug/kg)를 피하로 전처리하면 병변 형성이 유의하게 억제되었다. N-에틸말레이미드(10 mg/kg)로 전처리하면 병변이 악화되었다. 에탄올은 점막의 글루타치온 농도에 대한 다른 화합물의 작용에 변화를 유발하지 않았다. 다른 화합물은 에탄올에 의해 증가된 혈관 투과성만을 유의하게 향상시킨 반면, N-에틸말레이미드는 에탄올의 유/무의 경우에 혈관 투과성을 유의적으로 증가시켰다. 에탄올에 의한 점막 손상을 예방하는 용량에서 디에틸말레이트, 시스테아민, 16,16-디메틸 프로스타글란딘E2는 위 운동성을 억제한 반면, N-에틸말레이미드 는 운동성에 아무런 영향을 미치지 않았다. [Takeuchi K et al; (1989)]

10) 갑상선 질환에서의 에탄올의 효과가 3그룹의 암컷 랫드에서 연구되었다. 그룹I은 갑상선 기능항진증을 유발하기 위해 피하펠렛으로 L-티록신을, 그룹 II는 갑상선기능저하를 유도하기 위해 피하펠렛으로 프로필티오우라실을 투여하였고, 그룹III는 대조군으로 사용되었다. 랫드는 직립반사를 소실할 때까지 천천히 에탄올을 정맥주사하였다. 최면유도용량은 갑상선 기증 항진증 랫드(3.26 + or - 0.20 g/kg) 에서 유의하게 증가했고, 갑상성 기능저하랫드 (2.32 + or - 0.31 g/kg) (control 2.82 + or - 0.15 g/kg)에서 감소했다. 갑상선 기능 항진 랫드에서 혈청 에탄올 농도가 살짝 증가한 것을 제외하고는 혈청, 뇌, 뇌척수액의 에탄올 농도는 갑상선 기능저하에 영향을 받지 않았다. [Walker JS, Levy G; (1989)]

11) 에탄올에 의한 저체온 반응과 세포외 포도당 농도의 관계를 알기 위해 위장내 에탄올 투여(12 mg/g body weight) 전후에 비만마우스(C57 BL/6J ob/ob)에서 혈중 글루코스와 직장온도를 모니터링했다. 비만마우스에서, 에탄올 투여는 고혈당증과 저체온과 관계가 있었다. 하지만, 저체온증은 혈중 포도당의 농도 그리고 연령과는 무관하였다.
[Haller EW, Wittmers LE: (1989)]

12) 토끼의 눈에 순수한 에탄올 한방울을 떨어뜨리면 24시간 후에 10 점의 지표 중 3에 해당하는 가역적인 상해를 유발했다. 토끼 각막에 70% 알코올을 가하면 각막상피세포가 손상되고 일시적으로 느슨해 지지만, 회복은 완전하게 이루어졌다. 40- 80% 의 알코올을 충분히 긴 시간에 걸쳐 토끼의 눈에 반복투여 (7방울)하면 각막 상피와 내피의 손상, 결박의 출혈, 각막 기질의 침윤과 혈관형성이 관찰되었다. [Grant, W.M. Toxicology of the Eye. 1986]

13) 4가지 농도의 (10%, 30%, 45% and 60%) 단일용량 (0.5 g/kg) 에탄올 복강 주사에 의한 급성(1시간)효과가 10마리의 마취되지 않은 수컷 랫드에서 open circuit calorimeter에 의한 방법으로 평가되었다. 실험 챔버에서 베이스 라인 측정 후에, 랫드를 챔버에서 추가 60분 동안 시험하였다. 모든 랫드는 에탄올과 생리식염수를 4일 간격으로 받았다. 에탄올은 에너지 소비를 증가시켰는데, 가장 낮은 두 농도에서 큰 효과가 나타났다. 하지만, 45와 60% 농도에서도 에너지 소비에 영향을 미쳤다. 대조적으로, 에탄올은 호흡지수를 감소시켰는데, 두 높은 농도에 의해서 최고효과가 나타났다. 대조군의 호흡지수는 빠르게 안정화되었고 시간에 따라 매우 일정하게 유지된 반면, 에탄올 투여 랫드는 점차 감소하였다. 또한, 45%와 60% 그룹의 값은 10% 및 30% 주사 이후의 값보다 유의하게 낮았다. 에탄올은 운동활동에 미미하고 다양한 영향을 미쳤다. 60% 농도에서만 유의적이었다 [Menendez JA et al; (1989)]

14) 혈장, 시상하부 및 뇌하수체의 베타엔돌핀, 시상하부와 혈장의 카테콜아민, 그리고 혈장의 코르티코스테론에 대한 에탄올의 급성 (2.0 g/kg, intragastrically)과 만성 (8.0 to 11.0 g/kg/day for 10 days, intragastrically) 노출의 효과가 수컷 SD 랫드에서 평가되었다. 혈장 베타-엔톨핀, 노르에피네프린 및 코르티코스테론 농도는 유의하게 증가하였고 도파민은 변화가 없었다. 대조군과 비교하여, 혈장중 에피네프린 농도는 급성 에탄올 처리 랫드에서 증가하였으나, 만성 에탄올 투여 랫드에서는 유의적인 변화가 관찰되지 않았다. 급성 투여시 유의적인 변화가 없었던 반면, 만성 에탄올 투여 후에 혈장 도파민은 유의하게 감소하였다. 시상하부에서 에탄올 노출에 반응하여 베타-엔도르핀과 도파민 함량은 증가하였고, 노르에피네프린 수치는 감소하였다. 만성 에탄올 투여 동물의 신경중추엽을 제외하고, 에탄올 처리한 통물의 뇌하수체의 앞부분과 퇴하수체의 신경중엽에서 베타-엔도르핀 수치는 유의적으로 감소하였다. [Patel VA, Pohorecky LA; (1989)]

15) 4, 14, 25개월령의 암컷 랫드에 4.0 g/kg 에탄올을 복강투여했다. 에탄올 투사 후 2.5시간에 혈중 알코올 농도는 4, 14, 25개월령의 랫드에서 각각 0.42, 0.50, 0.52%; 6시간 째에 0.40, 0.40, 0.39%; 16시간째에 < 0.0005% 였다. 간 글루타치온 수치는 에탄올 주입 6시간 후 감소하였고(3.2 +/- 0.1, 3.5 +/-0.2, 3.0 +/-0.5 ug glutathione/g liver) 연령에 따른 차이는 없었다. 그러나, 어린 성체 랫드의 간에서 글루타치온의 함량은 16시간 후에 대조군 수준에 도달한 반면, 더 나이든 랫드에서는 낮은 상태를 유지했다. 간 효소의 혈청 수준은 에탄올 투여 6시간 후에 유의하게 증가하였다. 중년 및 고령의 랫드에서 증가는 더 크게 나타났다. [Rikans LE, Snowden CD; (1989)]

독성수치정보

독성수치	동물종	투여경로	용량	참고자료
LD50	마우스	정맥	2.0 g/L	[Lewis, R.J. Sr. (ed) Saxs Dangerous Properties of Industrial Materials. 11th Edition. Wiley-Interscience, Wiley &Sons, Inc. Hoboken, NJ. 2004., p. 1628] **PEER REVIEWED**
LD50	랫드	경구	10.6 g/kg	[ONeil, M.J. (ed.). The Merck Index - An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals. Whitehouse Station, NJ: Merck and Co., Inc., 2006., p. 3761] **PEER REVIEWED**
LD50	기니피그	경구	5.6 g/kg	[Bingham, E.; Cohrssen, B.; Powell, C.H.; Pattys Toxicology Volumes 1-9 5th ed. John Wiley &Sons. New York, N.Y. (2001)., p. V6 p.385] **PEER REVIEWED**
LD50	랫드	경구	9.9 g/kg	[Bingham, E.; Cohrssen, B.; Powell, C.H.; Pattys Toxicology Volumes 1-9 5th ed. John Wiley &Sons. New York, N.Y. (2001)., p. V6 p.385] **PEER REVIEWED**
LD50	랫드 (어린 성체)	경구	17.8 g/kg	[Bingham, E.; Cohrssen, B.; Powell, C.H.; Pattys Toxicology Volumes 1-9 5th ed. John Wiley &Sons. New York, N.Y. (2001)., p. V6 p.385] **PEER REVIEWED**
LD50	랫드 (14일령)	경구	6.2 g/kg	[Bingham, E.; Cohrssen, B.; Powell, C.H.; Pattys Toxicology Volumes 1-9 5th ed. John Wiley &Sons. New York, N.Y. (2001)., p. V6 p.385] **PEER REVIEWED**
LD50	랫드 (노령성체)	경구	11.5 g/kg	[Bingham, E.; Cohrssen, B.; Powell, C.H.; Pattys Toxicology Volumes 1-9 5th ed. John Wiley &Sons. New York, N.Y. (2001)., p. V6 p.385] **PEER REVIEWED**
LD50	개	경구	5.5 g/kg	[Bingham, E.; Cohrssen, B.; Powell, C.H.; Pattys Toxicology Volumes 1-9 5th ed. John Wiley &Sons. New York, N.Y. (2001)., p. V6 p.385] **PEER REVIEWED**
LD50	마우스	피하	8.3 g/L	[Lewis, R.J. Sr. (ed) Saxs Dangerous Properties of Industrial Materials. 11th Edition. Wiley-Interscience, Wiley &Sons, Inc. Hoboken, NJ. 2004., p. 1628] **PEER REVIEWED**
LD50	마우스	복강	0.9 g/L	[Lewis, R.J. Sr. (ed) Saxs Dangerous Properties of Industrial Materials. 11th Edition. Wiley-Interscience, Wiley &Sons, Inc. Hoboken, NJ. 2004., p. 1628] **PEER REVIEWED**
LC50	마우스	흡입	39 g/cu m/4 hr	[Lewis, R.J. Sr. (ed) Saxs Dangerous Properties of Industrial Materials. 11th Edition. Wiley-Interscience, Wiley &Sons, Inc. Hoboken, NJ. 2004., p. 1628] **PEER REVIEWED**
LD50	마우스	경구	3.4 g/L	[Lewis, R.J. Sr. (ed) Saxs Dangerous Properties of Industrial Materials. 11th Edition. Wiley-Interscience, Wiley &Sons, Inc. Hoboken, NJ. 2004., p. 1628] **PEER REVIEWED**
LD50	랫드	정맥	1.4 g/L	[Lewis, R.J. Sr. (ed) Saxs Dangerous Properties of Industrial Materials. 11th Edition. Wiley-Interscience, Wiley &Sons, Inc. Hoboken, NJ. 2004., p. 1628] **PEER REVIEWED**
LD50	랫드	복강	3.8 g/L	[Lewis, R.J. Sr. (ed) Saxs Dangerous Properties of Industrial Materials. 11th Edition. Wiley-Interscience, Wiley &Sons, Inc. Hoboken, NJ. 2004., p. 1628] **PEER REVIEWED**
LC50	랫드	흡입	20000 ppm/ 10 hr	[Lewis, R.J. Sr. (ed) Saxs Dangerous Properties of Industrial Materials. 11th Edition. Wiley-Interscience, Wiley &Sons, Inc. Hoboken, NJ. 2004., p. 1628] **PEER REVIEWED**
LD50	랫드	경구	7.0 g/L	[Lewis, R.J. Sr. (ed) Saxs Dangerous Properties of Industrial Materials. 11th Edition. Wiley-Interscience, Wiley &Sons, Inc. Hoboken, NJ. 2004., p. 1627] **PEER REVIEWED**

3.2.2 반복투여 독성

이전의 연구에 의하면 알코올중독 환자의 T 세포는 human leukocyte antigen-DR, CD45RO, CD57, CD11같은 활성 혹은 기억인자를 과발현하고 CD62L의 수준을 감소시키는 것으로 나타났다. 그 연구에서 증가한 CD57(+) T 세포는 2차 신호와는 무관하게, effector T cell 증가와 일치하며 인터페론 감마(IFN-gamma) 와 tumor necrosis factor alpha를 빠르게 생성한다는 것을 보였다. 알코올중독자에 의한 알코올 중독 기간과는 반대로, 마우스를 이용한 대부분의 연구는 2주의 에탄올 노출 혹은 그보다 짧은 노출과 관련되어 있고 IFN-gamma 반응에서 감소를 보였다. 현재의 연구에서, 우리는 C57Bl/6 혹은 BALB/c 마우스로 평가하였는데, 3주에서 13주간 20% w/v 에탄올 수용액을 투여하였다. 마우스에서, T세포 수용체를 통한 자극 후 T 세포에 의한 빠른 세포질 INF-감마 반응은 정상보다 유의하게 증가했다. 표면 활성 마커(surface-activation markers)에 대한 연구들은 만성적으로 에탄올을 투여받은 마우스의 T 세포는 CD62L 발현이 감소되고 CD44(hi) T 세포의 비율이 증가되었다는 것을 보였다. CD44(hi) 서브세트는 자극 후 초기에 IFN-감마와 interleukin (IL)-4 생산에 있어서 2차 신호와 무관했다. 만성 에탄올 마우스의 T세포는 대조군보다 더 많은 IFN-gamma와 IL-4를, 자극 초기(6-24 hr)에는 대조군과 동량의 IL-2를 분비했다. 전반적인 결과는 인간과 마우스에서 충분한 기간의 만성 알코올 노출은 T 세포 활성화 혹은 감작을 일으키고 effector/memory subset의 비율이 증가한다는 개념을 뒷받침 한다. [Song K et al; (2002)]

마취한 수컷(n=9)과 암컷(n=10) Swiss 마우스에 0.05 mL의 프로인트항원보강제(complete Freunds adjuvant)에 섞인 메탄올을 면도한 부위에 피하로 주사하고, 면도한 복부에 에탄올을 국소적으로 도포했다. 3, 5, 7, 10, 12, 14일에 면도한 복부에 국소도포를 하였고 7일째에 2번째 0.05 mL의 프로인트항원보강제(complete Freunds adjuvant)를 견갑상피에 피하투여하였다. 26일째에 양쪽 귀에 에탄올 국소도포를 하기 전에 왼쪽 귀 두께를 측정하였다. 왼쪽 귀 두께는 27일(챌린지 24시간 후) 과 28일(48 시간 후)에 다시 측정하였다. 귀 두께에 유의한 증가는 보이지 않았다. [Descotes J; (1988)]
알코올 섭취와 간 섬유화가 적혈구 세포막 지방산 조성과 지질 과산화에 미치는 영향이 수컷 랫드를 이용하여 연구되었다. 에탄올(14주 동안 수돗물에 섞은 20% 에탄올 (11 g ethanol/kg body wt))을 만성적으로 투여한 7마리의 랫드의 세포, 혹은 간 섬유화의 유도제인 티오아세트아미드(thioacetamide, 14주간 수돗물에 0.5 g/L의 용량)를 투여한 15마리의 랫드의 세포를 분석하였다. 에탄올 투여한 랫드의 적혈구는 대조군과 비교하여 지방산 조성에 미세한 변화를 보였다. 아라키돈산의 비율이 약간 감소하고 지질 과산화에 대한 세포의 감수성이 약간 감소했다. 간 섬유화를 보이는 랫드의 세포는 대조군 대비 리놀렌산의 비율이 증가하고 아라키돈산의 비율이 감소하였다. 이 세포들은 지질 과산화에 덜 민감했다. [Clemens MR et al; (1987)]

26마리의 수컷 Wistar 랫드에 혈중 농도가 0.78 +/ - 0.13 mM/L되도록 4주간 10% 에탄올 용액을 투여 시, 간 미토콘드리아에서 요소와 시트룰린 합성이 감소되었다. 호흡사슬의 3단계와 4단계를 약간 억제; 이인산염:산소비율에는 변화가 없었고, 글루타메이트 말레이트(glutamate malate )는 약간 증가하였다. cytochrome oxidase 활성과 cytochromes a + cytochrome a3 함량이 감소하였다. 간 미토콘드리아에서 succinate dehydrogenase 활성은 42% 증가하였고, adenine nucleotide translocase활성의 Vmax( Km변화없음.)는 작지만 일정한 증가를 보였다. [De Pina MZ et al; (1989)]

수컷 SD 랫드에서 에탄올을 자유선택섭취에 대한 에탄올 위 주입의 영향이 평가되었다. 랫드는 특별한 음주 환경에서 반응에 영향을 받지 않았다. RM-EtOH (n= 8) 그룹은 특별한 방에서 에탄올을 투여받았고 EtOH (n= 8)그룹은 특별한 방에서 돌아온 후에 우리에서 에탄올을 투여받았다. 실험 1에서 4일에 에탄올 2 g/kg을 투여하고, 5 에서 10일에, 4 g/kg을 투여하였다. 훈련 시킨 후에, 랫드는 에탄올과 수돗물에 자유롭게 접근하였다. 실험 1에서, 20% 에탄올을 주입했을 때, 10% 에탄올과 수돗물 중 선택 시험에서 에탄올 소비가 줄었다. 가장 많은 소비는 대조군, 그 다음으로 Rm-EtOH, EtOH순이었다. 실험 2에서, 2 g/kg에탄올을 사용한 것을 제외하고는 좀더 맛 좋은 용액(0.1% saccharin + 10% ethanol)에서 진행된 실험절차는 동일하였다. 에탄올을 미리 주입하면 약물관 관련된 신호가 있을 경우에만 단 에탄올의 섭취가 증가했다. (group Rm-EtOH). 실험 3에서, 랫드는 처음에 우리에서 가당 10% 에탄올 용액에 24시간 노출이 10차례 진행되었다. 4번째 노출에서 동물들은 매일 약 40mL의 에탄올을 안정적으로 섭취하는 수준에 도달했다. 실험절차는 실험2와 동일했다. 에탄올 소비 정도는 실험 1과 2에서보다 상당히 높았다. [Krank MD; (1989)]

수컷 랫드를 두 그룹으로 나누어 총 열량의 18%를 에탄올 혹은 에탄올을 같은 열량의 글루코스(대조군)으로 대체한 액상 식이를 투여했다. 3에서 7일 후에 대조군에서 글루코스의 열량이 증가함에 따라 에탄올 열량의 비율도 증가하였다. 랫드는 4에서 5 주 후에 희생시켰다. 만성 에탄올 섭취는 RNA/단백질 비율이 감소함에 따라 단백질을 합성하는 type II (혐기성, 빠른 연축) 섬유가 많은 골격근을 감소시켰다. Type I (호기성, 느린 연축) 섬유질 근육에는 영향이 없었다. 골격근 무게의 유의한 12 - 190% 감소가 관찰되었으나, 에탄올 섭취는 심박출량에 유의한 영향이 없었다. 타입 I과 II형 섬유가 많은 근육, 뼈, 위장관 조직에 대한 심박출의 비율은 에탄올 섭취에 영향을 받지 않았다. 유사하게, 에탄올 섭취는 조직중량(mL/min/g)을 기준으로 계산하였을 때 혈류에 영향을 미치지 않았다. [Preedy VR et al; (1989)]

수컷 SD 랫드(160-80 g)에 칼로리의 36%를 에탄올 혹은 같은 열량의 말토오즈 덱스트린을 함유한 액상 사료를 먹였다. 모든 연구는 따로 명시하지 않은 한 6에서 8주 사이에 진행하였다. 만성 에탄올 투여한 간세포에서는 담즙성 글루타치온 (biliary hepatic glutathione (GSH)) 배출이 증가하지 않았다. 대조군 및 에탄올 투여 랫드의 간세포 얻었다. 세포질 GSH와 배출속도(rate of efflux) 사이의 관계는 Hill 방정식에 의해 모델링 되었고, Km은 에탄올 투여 세포에서 유의하게 감소한 반면 (25.3 +/- 2.3 vs 33.5 +/- 1.4 nmol/10+6 cells), GSH 배출속도는 에탄올 투여 랫드와 대조군에서 각각 0.22 +/- 0.013/10+6 개 세포 , 0.20 +/- 0.014 nmol/min/10+6 개 세포로 유사하였다. 에탄올 투여 세포에서 증가한 수분 함량을 보정하였을 때 Km에서의 차이는 더 컸다. 미토콘드리아와 세포질의 GSH는 직접적인 상관성이 있었으며, 에탄올 노출 세포의 미토콘드리아는 세포질에 비해 GSH 값이 낮았다. 메티오닌과 세린 존재 하에 에탄올 투여 세포에서의 재합성율은 대조군과 유사했고, gamma-glutamylcysteine synthetase는 만성 에탄올에 의해 영향을 받지 않았다. 투여 2에서 4주 사이에 양쪽 그룹에서 세포질과 미토콘드리아의 총 GSH 수준과 GSH 유출 속도가 측정되었다. 2 주째에, 세포질 GSH 농도와 세포 유출에 변화 없이 미토콘드리아 GSH의 선택적인 감소가(50%) 관찰되었다. 4주에는 미토콘드리아 GSH는 더 감소하고 세포질 GSH의 감소와 GSH의 유출 증가가 관찰되었다. [Fernandez-Checa JC et al; (1989)]

성체 수컷 SD 랫드를 매일 7일 동안 에탄올이나 생리식염수를 복강투여한 후 마지막 투여 24시간 후에 치사시켰다. 에탄올 용량은 0.5, 1.0, 3.0 mL/kg이었다. 다른 그룹의 랫드에는 생리식염수 혹은 에탄올 (3 mL/kg ip)을 7일간 투여했다. 8일째에 옥수수기름에 녹인 사염화탄소 (1.0 mL carbon tetrachloride/kg as a 50% solution in corn oil, ip)를 복강투여하고 24시간 후에 butanol oxidase를 측정하였다. 2-Butanol을 랫드의 폐 및 간 마이크로좀과 배양하고 메틸에틸케톤 생성을 가스크로마토그래피로 측정하였다. 간에서보다 폐에서 속도가 6-8배 낮았다. 두 가지 저용량의 에탄올 투여는 간에서의 활성을 변화시키지 않았으나, 폐에서는 억제하였다. 고용량(3.0 mL/kg) 투여는 간에서 41%, 폐에서 51% 억제했다. [Carlson GR; (1989)]

24마리의 성체견에게 3개월과 9개월 동안 (주5 days) 3 g/kg 에탄올 (ETOH)을 섞은 식이를 투여하였다. 12마리의 개는 알코올이 없는 정상식이를 급여하였다. 음식 섭취 후 2-3시간의 혈중 알코올 농도는 116 +/- 10 mg/100 mL였다. 실험날, ETOH 처리그룹 및ETOH 미투여 개는 출혈성 쇼크(평균 동맥압30 mm Hg for 2 hr)와 마취동안 관찰그룹의 2 서브그룹으로 나누었다. 만성 알코올투여는 에탄올 노출 시간에 관계없이 심혈관계 기능을 변화시켰다. (증가된 평균 동맥압 (p < 0.05), 동맥 젖산 및 적혈구 용적(p < 0.05) 그리고 심박출 감소(p < 0.05), 맥박과 췌장의 혈류 (p < 0.05)) 출혈성 쇼크는 에탄올 섭취에 관계없이 심혈관계 기능을 손상시켰다. 하지만, 관상동맥혈류, 심근산소 전달은 쇼크 2시간 후에 에탄올 처리 그룹에서 유의적으로 높았다. (p < 0.05) 에탄올 군에서 쇼크로 인한 수액요법 후의 심혈관계 부전은 부적절한 관상 동맥 관류, 대사성 산증, 또는 심근비대와 관련이 없었다. 광학현미경에 의한 심근 조직의 검사는 만성적인 에탄올 소비에 상관없이 모든 군에서 근 세포 크기에 유의한 차이가 없음을 보여주었다. 고수축 병변은 모든 그룹의 쇼크받은 심장에서 발생하였다. 출혈이 없는 개에서는 심근병변이 발생하지 않았다. ETOH 군에서 전체 심근조직 칼슘함량이 증가했다.[Horton JW; (1989)]

어린 수컷 Wistar 랫드 (80 to 100 g body weight)에 총 에너지의 36% 로 에탄올을 함유하는 액체사료를 먹였다. 대조근은 에탄올을 포도당으로 대체한 식이를 투여하였다. 6주가 끝나는 시점에서 랫드를 죽이고 differential solubilization법에 의해 심장을 근형질 (sarcoplasmic), 근원섬유(myofibrillar), 기질단백질(stromal protein) 분획으로 나누었다. 다른 분획의 함량은 상대적으로 변하지 않았지만, 총 근원섬유 단백질 함량은 만성 에탄올 섭취에 의해 유의하게 (p < 0.01) 감소하였다. 단백질 합성의 분율 및 절대율은 유의하게 증가했지만, (p < 0.05), 근형질과 기질단백질 분획의 합성속도는 에탄올 투여에 영향받지 않았다. 근원섬유/기질단백 합성율 (p < 0.025)은 유의하게 증가했고 근형질/근원섬유단백 합성율 (p < 0.05)은 유의하게 감소했다. 근원섬유/기질 단백질 합성의 절대 비율도 유의하게 증가했다. [Preedy VR, Peters TJ; (1989)]

신생아 랫드를 6.6 g/kg의 에탄올에 출생 후 4일과 10일 사이에 매일 노출시켰다. 새끼는 10일째에 희생시켰고 시상면에서 소뇌까지, 그리고 수평면에서 해마체까지의 조직절편 (2 um 두께)을 얻었다. 알코올은 소뇌의 면적과 신경수를 선택적으로 감소시켰으나, 해마체의 신경수에는 유의한 영향을 미치지 않았다. 푸르키네 세포는(Purkinje cells) 가장 큰 감소율을 보였고, 소뇌과립세포(cerebellar granule cells )는 과립층에서 유의하게 감소하였으나, 외부과립층에서는 감소하지 않았다. 모든 소엽은 이런 효과를 나타내었지만, 소엽 I은 다른 소엽들보다 유의하게 영향을 받았다. [Pierce DR et al; (1989)]

연령에 따라 증가하는 sorbitol dehydrogenase (SDH), lactate dehydrogenase (LDH),와 alpha-glycerophosphate dehydrogenase (GDH) 같은 고환 감수분열 후 효소 마커의 활성이 에탄올(3% vol/vol)을 투여한 20에서 55일령 CFW 마우스에서 고환 발달의 생화학지표로 사용되었다. 만성 에탄올 투여는 40일과 44일째에 sorbitol dehydrogenase와 lactate dehydrogenase 활성을, 34, 40, 44일째에 glycerophosphate dehydrogenase의 활성을 감소시켰다. 이 감소는 31 +/ 0.6, 31 +/- 2.6, 25 +/- 0.5일 째에sorbitol dehydrogenase, lactate dehydrogenase, glycerophosphate dehydrogenase의 발달 증가가 멈추는 것과 일치했다. 에탄올 투여 29일 후에(50일령), 고환의 무게, 부고환의 정자함량, 정자의 운동성은 대조군과 비교하여 각각 37, 83, 60% 감소했다. (p < 0.05). 광학현미경 평가결과 에탄올 투여한 50일령 마우스에서 무질서한 정자형성, 생식세포의 퇴화, 관직경 감소, 세르톨리세포의 공포형성 (vacuolation of Sertoli cells)이 관찰되었다. 전자현미경 분석결과 생식배아세포의 퇴행은 특정 세포유형에만 국한되지 않음을 보여주었다. 세르톨리 세포내에서 정자세포가 식균작용을 겪고있는 Stage IX-XI tubule이 관찰되었다. 세르톨리 세포는 비정형 핵침입의 증거를 보였다. 세르톨리 세포는 퇴형성 변화를 겪어 그물망 형태로 변했다.
[Anderson RA et al; (1989)]

6주간 과량의 알코올 노출(36% 에탄올을 함유한 액상식이)와 중등도의 에탄올(3.6%에탄올 함유 액상식이)노출이 수컷 Wistar랫드에서 지질과 지단백 대사에 미치는 효과가 평가되었다. 대조군과 비교했을 때, 과량의 알코올 투여그룹은 다음과 같은 변화를 보였다.: kg 체중 당 간 단백질의 52% 증가와 더불어 kg 체중 당 간무게가 48% 증가하였고, kg 체중당 간의 총 지질이 2.75배 증가하였다. 대조적으로 kg 체중당 간 DNA는 영향받지 않았다. 혈중 콜레스테롤과 트리글리세라이드는 각각 53%와 77% 높았다. 간 콜레스테롤과 트리글리세라이드는 각각 4.4배와 3.8배 높았다. 혈장 총 A1은 1.72배 높은 반면, 두 그룹간 혈장 apoE 수치에는 유의적인 차이가 없었다. 그러나, 혈장 high density lipoproteins (HDL) apo E는 48% 낮았고, very low density lipoproteins (VLDL) E 는 2.15배 높았다. 에탄올 그룹에서 간의 총 단백질 합성율은 대조군과 유의한 차이가 없었다. 대조적으로, 총 분비된 단백질로 혼입된 류신 표지화합물은 에탄올 섭취그룹에서 36%까지 감소하였다. 구체적으로, 에탄올 그룹에서 다양한 분비단백질의 합성율 저하는 다음과 같았다.: 총VLDL apoproteins의 55%, apo A1 단백질의 경우 44%, 총 apo E 단백질의 55%, VLDL apo E의 62%, HDL apo E의 52% ,transferrin의 경우50%. 대조적으로 6주동안 중등도 에탄올 섭취는 위의 변수들을 변화시키지 않았다.
[Lakshman MR et al; (1989)]

4개월에 걸쳐 랫드에 경구로 8- 15 g/kg/day를 투여하고 총 칼로리의 25% 를 지방으로 포함하는 식이를 투여했을 때, 간의 소성괴사 (focal necrosis), 염증, 섬유증이 관찰되었다. 트랜스아미나제의 혈청 농도도 상승하였다. 알코올성 간염과 말로리체 (Mallory bodies)는 관찰되지 않았다. [Bingham, E.; Cohrssen, B.; Powell, C.H.;. (2001)]
12주간 식수에서 3.26M의 에탄올을 투여받을 랫드(시험종료시점에 10.2 g/kg/day에 해당하는 양)는 체중 증가 감소와 지방간을 보였다. [Bingham, E.; Cohrssen, B.; Powell, C.H.;. (2001)]

저지방식이 요법 (총 칼로리의 4.9 %)과 함께 랫드에 2160 mg / L의 혈중 농도를 나타내도록 에탄올을 경구로 투여한 결과 간의 진행성 지방 침윤이 관찰되었다. 30일 후, 동물의 1/3이 간에서 대식세포 침윤을 동반한 소성괴사(focal necrosis)를 보였다. [Bingham, E.; Cohrssen, B.; Powell, C.H.;. (2001)]

매일 4시간, 매주 6일씩 10.5주간 3000 ppm의 에탄올에 노출된 기니피그는 부작용을 보이지 않았다. 랫드, 기니피그, 토끼, 다람쥐원숭이,비글개는 지속적으로 86 mg/cu m (46 ppm) 의 에탄올에 90일간 노출되었고, 행동, 사망률, 혈액학적 변수, 병리학적 영향을 보이지 않았다. [Bingham, E.; Cohrssen, B.; Powell, C.H.;. (2001)]

25 mg/L의 에탄올 증기에 14일간 노출되면, 랫드의 비장, 흉선, 골수에서 세포질이 감소되었다. 적혈구의 전구세포수는 유의하게 감소했으나, 다른 조혈모세포에는 영향이 없었다. 비록 수는 적었지만, 비장림프구는 유사분열촉진물질(nonspecific mitogen)에 의해 자극되면 증식능력에 있어서 유의적인 차이가 없었다. [Bingham, E.; Cohrssen, B.; Powell, C.H.;. (2001)]

유전적 요인이 알코올 중독의 소인에 기인한다는 설득력 있는 증거가 있다. 이런 점에서 알코올을 선호하는(C57BL/6 mice) 동물과 알코올을 피하는( DBA/2 mice) 동물이 과다 에탄올 섭취의 신형생리학적 기질을 탐색하는 모델로 사용되었다. 알코올 중독과 관련있다고 생각되는 시스템 중 하나는 내인성 오피오이드 시스템(endogenous opioid system)이다. 첫번째 실험에서 C57BL/6과 DBA/2 마우스의 뇌에서 mu-, delta-opioid 수용체와 오피오이드 분해효소인 enkephalinase (neutral endopeptidase 24.11; NEP), 그리고 안지오텐신전환효소 (ACE)의 기본적 mRNA 수준은 두 계통간의 유전적 차이를 보이지 않았다. 또한 연구된 뇌 영역에서, DBA/2 mice (p < 0.01)의 선조체와 후각구에서 높은 NEP 활성을 제외하고 NEP와 ACE의 해당 효소 활성은 마우스 라인간에 유의미한 차이가 없었다. 두번째 실험에서 C57BL/6와 DBA/2 마우스는 물과 10% 에탄올 용액을 4주동안 자유롭게 선택하여 투여하였고, 다른 그룹은 희생시키기 전 에탄올을 3일간 없앴고, 세번째 그룹은 3주간 없었다. C57BL/6마우스에서 에탄올 제거 3주후에 선조체에서 ACE mRNA 양의 매우 크게 증가한 반면 DBA/2마우스에서는 delta-opioid 수용체 mRNA 가 증가했다. 가자 두드러진 변화는 시상하부에서 관찰되었는데, mu-opioid 수용체, ACE, NEP mRNA 양이 양쪽 동물에서 모두 현저하게 감소했다. 따라서, 만성 에탄올 섭취는 내인성 오피오이드 시스템의 성분의 유전자 발현에 상당한 변화를 야기했다. 이러한 발견은 에탄올의 효과에 대한 오피오이드 시스템의 개입을 더욱 강조한다. [Winkler A et al; (1998)]

선택적으로 번식된 고용량과 저용량 알코올 섭취 수컷랫드 (S8세대)에 대해 4주에 걸쳐 먹이와 물의 존재 하에 10% 에탄올의 자유 선택 섭취에 대한 태스트를 진행했다. 고용량 알코올 랫드는 5.6 +/- 0.4 g/kg/day의 에탄올을, 저용량 알코올 랫드는 평균1.0 +/- 0.2 g/kg/day의 에탄올을 섭취했다. 저용량 랫드와 비교했을 때, 세로토닌, 5-hydroxyindoleacetic acid는 고용량 알코올 랫드의 몇몇 뇌부위에서 약 10 -20% 낮았다. (대뇌피질, 선조체, 측벽핵, 중격핵, 해마 및 뇌하수체, 시상하부). 도파민과 3,4-dihydroxyphenylacetic acid와 homovanillic acid 의 농도는 고용량 랫드의 중격핵과 전방선조체에서 10 에서 20% 낮았다. [Gongwer MA et al; (1989)]

3.2.3 생식발생 독성

수컷 C57B1 / 6J 수컷 마우스에게 액상식이로 5 또는 6 % 에탄올을 각각 70 일 또는 35 일 동안 투여했다. 고환 무게와 정액 소포, 전립선 무게의 유의한 감소 및 생식 세포 박리 빈도의 증가, 활성화되지 않은 정세관(inactive seminiferous tubules)및 운동성 정자의 총 숫자에 유의한 감소가 있었다. [Bingham, E.; Cohrssen, B.; Powell, C.H (2001)]

임신 20-150 일에 에탄올을 매일 5 g/kg bw까지 투여 한 Cynomolgus 원숭이에서 임신 중 낙태 및 사산은 증가했지만 구조적 기형이나 안면기형은 없었다. 임신한 피그테일 원숭이(pigtailed macaque monkeys)는 임신 10 일 또는 40 일전에 투여를 시작하여 임신기간 내내 일주일에 한 번 경구로 0.3-4.1g/kg bw의 에탄올을 투여 받았다. 유산 빈도는 최대 혈장 농도 2g/L 이상인 경우 증가했다. 발달 변화는 임신 초기에 투여를 시작하여 1.5g/L 이상의 혈중 농도를 가진 원숭이의 자손에서 일관되게 관찰되었다. 임신 40 일 이후에 노출된 영아는 혈중 에탄올 수준(5.5g/L)이 높았음에도 불구하고 이상 발생이 낮았다. 임신 120-147 일에 1~2 분 동안 3g/kg bw 에탄올을 정맥 내 투여받은 rhesus원숭이와 cynomolgus원숭이에서는 15 분 이내에 일시적이지만 과도한 탯줄 혈관 붕괴가 관찰되었다. 이로 인해 태아에서 심한 저산소증과 산증이 발생했지만, 회복하였다.[IARC., 1972-PRESENT]
출생 후 4 일, 5 일 또는 6 일에 2 시간 간격으로 4 번 연속 신생아 랫드에게 에탄올 (7.5g / kg)을 경구투여했다. 에탄올을 투여하면 높은 혈중 알코올 농도 (4, 5, 6 일에 평균 최대 혈중 알코올 농도가 각각 380, 439, 460 mg / dL)를 나타냈다. 생후 10 일째에 측정 된 전체 뇌무게는 대조군 대비 에탄올 투여 랫드에서 유의하게 감소했다. 체중 대비 전체 뇌의 비율은 모유 대조군에서 3.703, 4 일째 에탄올군에서 3.301, 5 일째 에탄올 군에서 3.100 및 6 일째 에탄올 군에서 3.102였다. 소뇌는 전뇌 또는 뇌간보다 더 영향을 받았고, 소뇌 성장은 6일째보다 4 일 또는 5 일째의 알콜 노출로 인해 더 지연되었다. 신체 성장의 작지만 유의한 지연은 각 그룹에서 알콜 노출 1 일에서 2 일 후에 발생했다. [Goodlett CR et al; (1989)]

암컷 랫드에 임신 10 일에 단일삽관법 (0.3 mg/10 g body wt)으로 95% 알코올 5.8 g/kg 을 투여하였다. 이 에탄올은 60분 투여 후 약 450 ㎎/100 ㎖의 혈중 농도를 나타냈다. 53 개 대조군과 116 개 에탄올 처리 태아를 조사한 결과, 에탄올은 태아 체중에서 유의한 감소를 보였다. 주로 융합된 손가락 형태의(25개) 사지 변형이 에탄올 투여그룹에서는 관찰되었으나, 대조군에서는 관찰되지 않았다. 수신증(hydronephrosis)과 수뇨관증 (hydroureter)이 유의하게 증가하였다. 게다가, 에탄올을 투여받은 태아에서 역류가 유의하게 증가하였다. 비록 역류를 동반하지 않는 수신증과 수신증을 동반하지 않는 역류가 있긴 했지만, 역류의 빈도는 수신증의 심각도에 연관되어 있었다. 역류는 가벼운 정도의 수신증을 동반하는 에탄올 투여 마우스에서는 7.1 %에서만 나타났으나, 극심한 수신증을 동반한 마우스에서는 46.1 %에서 나타났다.[Boggan WO et al; (1989)]

황체형성호르몬 유리호르몬과 황체형성호르몬에 대해 에탄올의 산전 및 산후 노출이 미치는 영향이 암컷 랫드와 그들의 자손에서 조사되었다. 그룹1랫드 (대조군, 에탄올 없음)는 임신수유기 동안 액상식이를 먹였다. 2 군의 랫드에 임신 기에는 에탄올 포함 식이를, 수유중 대조식이를 먹였다. 그룹 3 랫드는 임신기에 대조식이를, 수유기에 에탄올 포함식이를 먹였다. 그룹 4랫드는 임신수유기 동안 에탄올 식이를 먹였다. 암컷 자손은 30 일에서 40 일 사이에 목이 베였습니다. 에탄올에 노출된 모든 그룹 (0.13-0.29 ng/시상하부)에서 시상하부 황체형성호르몬 유리호르몬은 대조군 (0.80 및 1.05 ng / 시상 하부)보다 낮았다. 에탄올에 노출된 모든 그룹의 혈장 중 황체형성호르몬의 농도는 대조군 (24.2 및 29.6 ng / mL)보다 낮았다.: 2그룹 모체(임신 기간 동안 에탄올)에서 18.9 및 17.8 ng/mL, 3그룹 모체(수유기 에탄올)에서 5.7 및 6.8 ng/mL, 4그룹 모체(임신 수유기동안 에탄올)에서 10.7 및 8.5 ng / mL이었다. [Morris DL et al; (1989)]

임신한 ICR 마우스에 임신 13 일째에 20 % 에탄올을 복강으로2 회 투여하였다. 새끼는 생후56 일째에 희생시켜 안면 신경의 근위부를 조직학적 및 형태학적으로 검사하였다. 출생 전 에탄올에 노출된 마우스의 안면 신경의 단면적은 대조군 마우스의 단면적보다 현저히 작았다. 대조군과 에탄올에 노출된 마우스 사이에 미엘린 축색돌기(myelinated axons)의 수 혹은 평균 축색돌기 직경에는 유의한 차이가 없었으나 미엘린 신경 (myelinated fibers (axon + myelin sheath)) 의 평균 직경과 수초의 두께는 투여된 그룹에서 유의적으로 감소하였다. 이러한 결과는 출생 전 알코올의 노출이 안면 신경의 운동근의 수초 형성을 방해하고 영구적인 신경학적 효과를 유발할 수 있음을 시사한다. [Komatsu S et al; (2003)]

임신 마지막 주의 알콜 노출이 면역 기능과 뇌 부신피질자극 호르몬 방출 인자 (CRF, brain corticotropin releasing factor)와 ACTH의 수준에 미치는 영향을 SD랫드에서 연구했습니다. 면역 반응은 자궁 내에서 알콜에 노출된 21 일령 수컷 랫드의 비장 세포 및 흉선 세포에서 T-림프구 유사분열촉진제(T-cell mitogen)인 콘카나발린A (concanavalin A )에 대한 반응으로 T-림프구 증식에 의해 측정되었다. T- 림프구 증식은 대조군에 비해 태아 알콜 노출 (FAE) 동물에서 비장에서 8 배, 흉선 세포에서 2 배 적은 것으로 나타났다. 태아기에 알코올에 노출된 수컷에서 흉선의 무게는 출생 시 유의하게 낮았지 만 21일령이 되자 대조군에 비해 유의하게 높았다. 태아기에 알코올에 노출된 수컷에서 시상 하부 부신 피질 자극 호르몬 방출 인자와 뇌하수체 ACTH의 함량은 출생 후 1 일째 유의하게 감소하였으나 시상 하부의 ACTH 함량은 대조군에 비해 유의하게 증가 하였다. [Redei E et al; (1989)]

출생 전 에탄올에 대한 노출이 스트레스에 대한 베타-엔돌핀계의 반응에 변화 유발 유무를 결정하기 위해, 임신 기간 동안 총 칼로리의 36%를 에탄올로 섭취하거나, 같은 칼로리를 수크로즈도 대체한 랫드의 자손에서 두 종류의 스트레스성 자극 인 에테르와 추위의 영향을 조사 하였다. 혈청 코르티코스테론 및 시상하부 코티코트로핀 방출 인자 (CRT) 함량 뿐 아니라 혈청, 뇌하수체 및 시상 하부의 베타-엔돌핀 함량에 대한 스트레스의 영향을 조사하였다. 14 일령째 스트레스에 노출되었을 때 에탄올에 노출된 자손의 베타-엔돌핀 (beta-endorphin) 시스템에 의한 반응이 나타나지 않았다. 대조적으로, 22일령의 에탄올 투여랫드의 자손은 스트레스에 따라 혈청 베타-엔돌핀과 코르티코스테론 수치가 대조군의 자손보다 더 높게 나타났다. 스트레스에 따른 혈청 베타-엔돌핀 수치의 상승은 뇌하수체 베타-엔돌핀과 시상 하부 CRF 함량의 감소와 관련이 있다. [Angelogianni P, Gianoulakis C; (1989)]

아세트알데히드가 아닌 에탄올은 실험 동물에서 기형 유발 효과의 원인 물질로 암시되어왔다. 임신 10 일에 alcohol dehydrogenase 억제제인 4-메틸피라졸 (4-methylpyrazole), 100 mg/kg과 에탄올 6g/kg을 복강내 투여하여 CD-1 마우스의 에탄올의 태아독성을 급격히 증가시켰다. 임신 10 일째에 2 시간 간격으로 아세트 알데히드를 5 회 200 mg/kg 복강내 투여한 경우 재흡수율과 태아기형의 비율은 유의하게 증가하지 않았고 태아 체중은 감소한 반면, 에탄올에서는 기형 뿐만 아니라 이러한 효과들이 증가했다. 이것은 에탄올이 기형유발 물질임을 시사한다. [Bingham, E.; Cohrssen, B.; Powell, C.H (2001)]

랫드 배아 배양물에 에탄올을 48 시간(0-24 체절기) 동안 200-800mg %, 24 시간 동안 600-800mg% 또는 기관 발생기 6시간 첨가하였다. 총 48시간 배양 기간 또는 첫 24시간 (0 ~ 12 체절기) 동안 600 및 800 mg %의 에탄올에 노출시키면 특히 머리 부분에 용량 의존적 방식으로 두드러진 성장 지연이 나타났으나 신경관 폐쇄를 억제하지는 못했다. 초기 기관형성기 (3 ~ 9체절기)의 특정 6 시간동안 에탄올의 높은 수준에 노출된 배아의 30 %에서 신경관 폐쇄가 억제되었다. 300, 450, 600 및 800 mg/dL의 에탄올에 24시간 노출되면 마우스배아 배양에서 용량 의존적으로 신경관 결손 및 이에 수반되는 성장 지연의 증가가 나타났다. 그러나 실험적 노출 기간이 생체 내에서의 반감기 정도로 감소되면, 배아 성장 또는 발달에 악영향이 발생하지 않았다. 임신 9.5 또는 10 일에 300 ~ 900 mg / dL의 에탄올에 노출 된 랫드의 배아는 높은 기형의 빈도로 투여량과 연관된 성장 지연을 보였다. 10 일째 배아가 300 mg/dL에 노출되었을 때, 아무런 효과도 관찰되지 않았지만 900 mg/dL은 적당한 성장 지연과 형태학적 결함을 나타냈다. [Bingham, E.; Cohrssen, B.; Powell, C.H (2001)]

임신한 암컷 SD랫드를 임신 1 일부터 19 일까지 0, 10,000, 16,000 및 20,000 ppm 7hr / day로 흡입노출 시켰다. 20,000 ppm 그룹의 모체는 노출이 끝나는 시점에 CNS 부전을 보였고, 모체 체중 증가와 음식 소비는 노출 첫 주 동안 감소했다. 16,000ppm에서 모체는 노출 첫 주 동안 약간의 통계적으로 유의한 체중 증가를 보였다. 자궁착상 변수에 대한 투여와 관련된 효과는 없었다. 어떠한 용량에서도 발달에 관한 부작용은 관찰되지 않았다. [Bingham, E.; Cohrssen, B.; Powell, C.H (2001)]

임신한 CF-1 마우스, Sprague-Dawley 랫드 및 뉴질랜드 흰 토끼에게 임신 6-15 일 (랫드 및 마우스) 및 6-18 (토끼)에 15 %의 에탄올을 식수에 혼입해서 투여했다. 모체 독성은 액체섭취 감소, 모체 체중 감소, 식량 섭취의 형태로 모든 종에서 나타났다. 태아의 체중은 랫드와 마우스에서 유의하게 감소했지만 토끼에서는 감소하지 않았다. 랫드와 마우스의 새끼들 사이에는 심각하지않은 골격 변이의 빈도가 유의하게 증가했지만 토끼에서는 그렇지 않았다. 기형 유발 효과는 관찰되지 않았다. [Bingham, E.; Cohrssen, B.; Powell, C.H (2001)]

임신 1 일부터 20 주 동안 임신한 개에게 에탄올 (500 mL / day)을 경구투여한 결과, 강아지의 중추신경계에서는 형태학적 및 생화학적으로 식별 가능한 변화가 나타났다. 이러한 변화는 전두엽과 해마의 피질과 푸르키네(purkinje) 세포층 내에서의 신경 손상 및 대조군과 비교하여 콜레스테롤 에스테르의 감소를 포함한다. [Marciniak M et al; (1974)]
CBA와 C3H 암컷 마우스는 임신전부터 임신 18 일까지 적어도 30 일 동안 15 ~ 35 %의 에탄올로 공급되는 칼로리를 함유한 액체 사료를 급여받았다. 재흡수의 횟수와 태아 체중의 감소는 투여량에 의존적으로 증가했다 저농도 에탄올 식이에서 후두부 골화결손 및 신경 기형이 관찰되었고, 고농도 에탄올 식이에서 심장 및 눈꺼풀 이형이 보였다. 수컷 Long-Evans랫드에 식수에 20 % 에탄올을 60 일간 투여하고, 3 주간 미투여 암컷과 교배시켰다. 착상부위, 정상출산율, 총 새끼무게, 단일 새끼무게는 감소했지만 태아 사망은 증가했다. 대조군의 12%에 비해, 투여받은 랫드 자손의 55%에서 기형이 발생했다. 절대 및 상대적 고환 무게는 대조군에 비해 투여받은 남성에서 유의하게 감소했다.[Bingham, E.; Cohrssen, B.; Powell, C.H (2001)]

암수 SD 랫드를 매일 7시간씩 6주 동안, 또는 임신 기간 중 각각 0, 10,000 16,000ppm까지 호흡 노출시킨 다음, 미투여 랫드와 교배시켰다. 출생 후 16 시간 이내에 각각 4 마리의 암수 새끼들이 추려져, 48 시간 이전에 새끼를 낳은 미투여 암컷에의해 양육되었다. 노출된 수컷이나 암컷 모두에서 부작용은 관찰되지 않았다. 10 일에서 90 일 사이에 대조군 뿐 아니라 부계 또는 모계에서 노출된 동물의 자손에 대해 신경근조화, 활동 수준 및 학습 능력 검사를 수행하였다. 뇌의 노르에피네프린 수치는 부계에 노출된 자손에서 변화하였으며 모계 및 부계에 노출된 랫드에서 5- 하이드 록시트립타민(5-hydroxytryptamine) (소뇌) 및 메트-엔케팔린(Met-enkephalin)수치가 변화하였다. [Bingham, E.; Cohrssen, B.; Powell, C.H (2001)]

임신7, 8, 9, 10 또는 11 일 중 하루동안 CD-1 마우스를 7g / kg 에탄올로 처리하면 기형아의 비율이 증가하고 태아의 체중이 감소했다. [Blakley PM, Scott WJ Jr; (1984)]
마우스와 랫드에 대한 몇몇 연구는 고환과 다른 생식 조직에 영향을 미쳤지만 일반적으로 생식 능력에 영향을 미치지는 않았다. 짝짓기 전과 임신과 수유기 동안 음용수에 10 % 에탄올 (v/v)을 투여한 암컷 C57B1/Crg1 마우스의 생식 기능이나 새끼발달에 유의한 영향은 관찰되지 않았다. [Bingham, E.; Cohrssen, B.; Powell, C.H (2001)]
암컷 Wistar 랫드에게 교미 전, 임신 중, 수유 중 칼로리의 20-25%를 12 %에탄올로 섭취시켰을 때, 생식 기능 또는 자손 발달에 영향을 미치지 않았다. [Bingham, E.; Cohrssen, B.; Powell, C.H (2001)]

12 마리의 임신한 SD 랫드를 임신 6일에서 12일 사이에 에탄올 12.5 % v/v (0.015 mL/g 체중) 용액으로 복강투여하였다. 임신 12일째 150 개의 알코올 투여된 배아 중 4 개의 배아는 심장원시세포(cardiac primordia)의 발달이 지연되었음을 보여주었다. 분화된 심장 대신에 박동이 있는 ""S""모양의 심장튜브가 있었다. 왜곡된 머리 모양과 중추 신경계 결함도 일부 배아에 존재했다. 이 그룹의 태아에서 난황낭 순환계 또는 배아의 요막(allantois)에서 대조군과 비교하여 어떠한 변화도 발생하지 않았다. [Ross CP et al; (1986)]

이 연구의 목적은 배양된 마우스 배아에서 FA 단독보다 엽산 (FA)과 비타민 B (12) (VB (12))의 병용 보충시 에탄올에 의한 발달 독성을 억제할 수 있는지를 평가하는 것이었다. 이 연구에서 48 시간 동안 4.0mg/mL 에탄올에 노출 시키면 성장 지연과 다양한 배아 기형이 나타났다. FA (10(-5), 10(-4)mol/L) 혹은 VB(12) (10(-6), 10(-5)mol/L) 단독 투여는 성장 매개 변수를 적당히 향상 시켰지만, 두 비타민의 병용 보충(10(-5)mol/L FA+10(-6)mol/L VB(12), 10(-5)mol/L FA+10(-5)mol/L VB(12), 10(-4)mol/L FA+10(-6)mol/L VB(12) and 10(-4)mol/L FA+10(-5)mol/L VB(12))은 동일한 복용량에서 비타민 단독투여보다 배아의 성장 및 발달을 포함하여 더 좋은 보호효과를 보였다. 이번 연구는 엽산과 VB12의 병용 보충이 에탄올에 의한 선천성 기형 예방에 엽산 단독보다 더 나은 선택일 수 있음을 보여주었다. [Xu Y et al; (2006)]
개들은 1.8g/kg bw 에탄올을 1 일 2 회 25 % 용액으로 경구투여받았고 임신 기간 중 정상 단백질 또는 저 단백질식이 요법을 받았다. 에탄올 섭취와 저 단백질 섭취는 서로 독립적으로 신생아의 체중 뿐 아니라 산모의 체중 증가를 유의하게 감소시켰다. [IARC., 1972-PRESENT.]

3.2.4 유전독성 및 변이원성

본 연구는 에탄올 독성으로부터의 보호가 미토콘드리아 Bcl-2 혹은 ER (endoplasmic reticulum) Bcl-2와 관련이 있는지, 에탄올 독성과 미토콘드리아,혹은 ER의 caspases가 에탄올 독성에 관여하는지의 여부를 연구하였다. 1, 2.5 M 의 에탄올 투여는 5, 10, 24시간에서 세포 생존(cell viability)을 감소시켰다. 미토콘드리아와 ER에 모두 존재하는 Wild-type Bcl-2는24시간 동안 1M 에탄올로 CHO695 cells을 유의하게 독성에서 구제했지만, 2.5M에서는 그렇지 못했다. 하지만, ER-targeted Bcl-2는 1과 2.5M 에탄올에서 24시간 후 유의적으로 확실한 독성저해효과가 나타났다. Mitochondria-targeted Bcl-2 는 어느 에탄올 농도에서도 보호효과가 없었고 세포 생존도 감소했다. 이 실험을 추적하기 위해, 펩타이드 억제제를 이용하여 우리는 어떤 caspase가 에탄올 유도된 세포 사멸을 일으키는지 조사했다. Caspase-9과 caspase-12는 각각 미토콘드리아와 ER의 하위 경로로 알려져 있다. CHO695 cells을 1.5M 에탄올과 함께 광범위 caspase 억제제, caspase-9 혹은 caspase-12 억제제를 투여하고 MTT 실험을 실시하였다. 광범위 caspase 억제제로 처리하면 에탄올 독성을 유의적으로 저해한 반면, caspase-9 의 억제는 그렇지 않았다. 하지만, ER-associated caspase-12의 억제는, 광범위 억제제와 유사하게 에탄올 독성으로부터 세포를 상당히 보호하였다. [Balan AG et al; (2010)]

4% 에탄올에 노출된 Chinese hamster ovary cells에서 명백한 염색체 이상징후는 없었다. 하지만, 에탄올로 후처리한 경우, 자외선, 메틸메탄설포네이트(methyl methanesulfonate), 마이토마이신C (mitomycin C), 혹은 블레오마이신 (bleomycin)에 의해 유발된 염색체이상을 강화시켰다. 염색체 교환은 주로 자외선, 메틸메탄설포네이트 혹은 마이토마이신C로 처리하고 에탄올을 처리한 배양에서 증가한 반면, 염색체 파손과 염색체 교환은 블레오마이신과 에탄올 처리 그룹에서 주로 발생하였다. [Lin YC et al; (1989)]

에탄올은 대사 활성화의 존재유무에 상관없이 살모넬라 균주 (TA 97, TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537, or TA 1538)에서 변이원성을 유발하지 않았다. 대사활성화시스템의 존재하에서, 에탄올은 산소라디칼이 있는 경우에 반응한다고 알려진 살모넬라 TA 102균주에서 약간 양성반응을 보였다. [Bingham, E.; Cohrssen, B.; Powell, C.H.; (2001)]
각기 다른 E. coli WP2의 DNA 복구시험에서, 에탄올은 음성 결과 뿐 아니라 매우 약한 양성결과를 보였다. [Bingham, E.; Cohrssen, B.; Powell, C.H.; (2001)]

누룩곰팡이에서(Aspergillus nidulans), 5% 에탄올은 비접합(nondisjunction), 유사분열교차(mitotic crossing-over), 염색체분리(chromosomal male segregation)를 일으켰지만, 빵곰팡이 (Neurospora crassa)에서는 활성이 없었다. [Bingham, E.; Cohrssen, B.; Powell, C.H.; (2001)]

에탄올은 마우스 림프구 L5178Y TK+/- 세포에서 돌연변이를 일으키지 않았고 대사 활성화가 없을 경우에 Chinese hamster V79세포에서 소핵을 유도하지 않았다. 에탄올로 처리한 CHO cells에서는 염색체 이상이나 자매염색체 교환이 관찰되지 않았다. [Bingham, E.; Cohrssen, B.; Powell, C.H.; (2001)]

HeLa 세포를 에탄올로 처리해도 대사 활성화가 없는 경우에는 소핵의 교환 이상(exchange-type aberrations of micronuclei )이 발생하지 않았다. 시리아 골든 햄스터 배아세포의 일차 배양물을 에탄올로 처리해도 세포의 형질변환을 일으키지 않았다. [Bingham, E.; Cohrssen, B.; Powell, C.H.; (2001)]

수컷 ddY 마우스에 에탄올을 경구 혹은 피하투여하거나 26일 동안 수컷 Swiss 마우스에 26일간 최대 40%까지의 농도로 식수에 섞어 투여한 경우, 골수에서 소핵의 빈도가 증가하지 않았다. 하지만, 16주동안 10 및 20% 의 에탄올을 투여한 수컷 CBA 마우스에서 자매염색체 교환의 상승이 나타났으나, 4일간 하루 한 번 10%의 에탄올을 경구투여한 Swiss Webster 마우스에서는 나타나지 않았다. 6주간 총 열량의 36%를 에탄올을 함유한 식이를 CD 랫드에 투여하였을 때 골수의 소핵이 상승하였으나, 3주,혹은 6주간 10%와 20%의 에탄올을 투여받은 Wistar 랫드는 골수나 간세포에서 소핵의 빈도가 증가하지 않았다. 또한 이 투여는 골수세포 혹은 림프구에서 염색체 이상을 유발하지 않았다. 자매 염색체 교환의 빈도는 말초 림프구에서 증가하였으나, 골수세포에서는 증가하지 않았다. [Bingham, E.; Cohrssen, B.; Powell, C.H.; (2001)]

인간 림프구에서 에탄올(1%) 자체는 자매염색분체 교환에 영향을 미치지 않았다 [IARC. 1972-PRESENT.]
총 용량 4-8 g/kg bw의 에탄올을 임심한 ICR 마우스에 삽관하면 배아 간세포의 자매염색분체 교환 빈도가 용량 의존적으로 상승하였다. 임신 10일에 ICR 마우스에 10% 에탄올을 4g/kg bw 복강주사하면 배아세포에서 자매염색분체의 교환을 유도했다. [IARC. 1972-PRESENT.]
수컷 SD 랫드에 에탄올 4 g/kg body weight (in a 20%, v/v, water solution)을 삽관투여하였다. 뇌세포를 분석한 결과 대략 에탄올 투여 후 4시간에서 최고로 단일가닥 DNA 절단 (single-strand DNA breaks)이 유의하게 증가하였고, 6시간 이내에 대조군 수준으로 돌아왔다. [Singh NP et al; (1995)]

식수에 20% v/v 농도로 에탄올을 Wistar 랫드에 30일간 공급하였다. 에탄올 투여한 동물들은 대조군과 비교시 염색체 이상의 빈도에서 유의하지 않은 증가를 보였다. 유사분열지수값은 에탄올 투여군과 대조군 사이의 유의한 차이가 없음을 보여주었다. 대조군 랫드의 최종 무게는 에탄올 처리된 그룹의 무게보다 유의하게 더 컸다. 만성적인 에탄올 투여는 염색체 이상유발독성이나 세포독성을 보이지 않았다. 만성 에탄올 섭취 후에, cytochromes P450 활성은 증가하였으며, 이로 인해 순환계에 들어간 에탄올이 과도한 수준에 도달하지 못하게 되어 대사적응 혹은 내성을 유발할수도 있다. [Tavares DC et al;. 2001;.]

3.2.5 눈/피부자극성

해당 자료 없음

3.2.6 면역 독성

해당 자료 없음

3.2.7 기타

해당 자료 없음

3.3 발암성3.3.1 발암성 등급 분류

IARC분류

1군: 인간에게 암을 유발하는 것이 확실함

NTP분류

해당 자료 없음

3.3.2 인체 발암성 정보

해당 자료 없음

3.3.3 동물 발암성시험 정보

3 마리의 암컷 원숭이가 정오, 4PM, 8PM 및 자정에 4 회의 매일 알코올을 정맥 내로 투여하도록 훈련 받았다. 각 투여기는 1 시간 또는 20 회의 알코올 주입 (0.12 g / kg)이 지속되었다. 무월경증상을 보이는 알코올 의존 원숭이에서 프로락틴 수치는 만성의 고용량 알코올 투여 (3.4 g / kg / day)기간동안 16.5에서 63 ng / mL로 증가했다. 뇌하수체 전엽의 면역 세포 화학 검사에서 프로락틴 생산세포 (lactotrophs)의 명백한 과형성을 보였다. 평균 2.97-4.4g / kg / day의 알코올을 자체 투여 한 2 마리의 다른 암컷 원숭이에서 4 회의 무월경주기 (85-194 일)에 대한 연구가 이루어졌다. 각 원숭이는 알코올을 투여한 첫 생리주기에 무월경 증상을 보였다. 한 원숭이는 평균 3.35 g/kg/day의 알코올을 자체 투여하였을 때, 97일의 무월경주기 동안 유즙 분비를 보였다. 비록 프로락틴 수치가 20 ng / mL 이상으로 간헐적으로 상승했지만, 무월경주기 동안 평균 농도는 (14.7 ± 1.8-19.6 ± 1.5 ng / mL) 알코올을 투여하지 않은 정상적인 배란 월경주기 중의 프로락틴 수치(19.7 + or - 0.36 ng/mL) 와 유의 한 차이가 없었다. 일일 알코올 용량과 프로락틴 농도는 음의 상관 관계가 있었다. 고용량 알코올 투여는 흔히 낮은 정상 프로락틴 농도와 관련이 있었지만 알코올 복용량의 상대적 감소는 대개 상승된 프로락틴 농도와 관련이 있었다. 황체 형성 호르몬 수치는 무알콜 컨트롤 주기(28 +/-1.2 ~ 3 +/- 2.2ng / mL)에서보다 무월경주기 (16.9 +/- 1.2 ~ 24 +/- 1.4ng / mL)에서 유의하게 낮았다. [Mello NK et al; (1988)]

Wistar 랫드에서 N- 메틸 -N- 니트로 -N- 니트로소구아니딘(N-methyl-N-nitro-N-nitrosoguanidine )에 의해 유발된 위암의 발생률 및 조직학에 대한 에탄올의 영향을 조사하였다. 랫드는 N-메틸-N-니트로-N-니트로소구아니딘으로 경구투여 20 주 후에 20 % 에탄올 2.5 mL / kg 의 용량으로 대체하여 복강투여 받았다. 에탄올의 장기간 투여는 52주째에 위선의 위암의 발생률과 수를 현저히 증가시켰다. 그러나 위암의 조직 학적 유형에는 영향을 미치지 않았다. 그것은 52주째에 상피 세포의 표지 인자를 현저하게 증가시켰다. [Iishi H et al; (1989)]

95-125 일 된 암수 C57B1 마우스에 사케의 증류 잔여물(50 % 에탄올의 33 % 잔여물)을 피부에 주당 3회, 829 일 동안 피부에 도포했다. 암수로 구성된 대조군에 50 % 에탄올로 피부에 칠해 830 일 동안 관찰했다. 대조군의 한 마리의 마우스에서 피부 유두종이 발생하였으나 사케로 처리한 그룹에서는 관찰되지 않았다. 약 100 일된 58 마리의 수컷CF1 마우스에 일본 위스키 증류 잔여물 (50 % 에탄올의 33 % 잔여물)을 814 일 동안 일주일에 세 번 피부에 도포했다. 57 명의 수컷 대조군은 최대 802 일 동안 50 % 에탄올을 적용했다. 두 군에서 피부 종양은 발견되지 않았다. [IARC. Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risk of Chemicals to Humans. Geneva: 1972-PRESENT.]
총 열량의 50 %를 에탄올로 투여받은 9 마리의 개코 원숭이는 지방간이 발생했고, 4 마리는 9 개월에서 12 개월 내에 간염으로 발전했다. [Bingham, E.; Cohrssen, B.; Powell, C.H.;. (2001).]

에탄올의 포화 증기에 25 ~ 365 일 동안 노출 된 토끼는 간경화를 일으켰다. [Bingham, E.; Cohrssen, B.; Powell, C.H.;. (2001).]

100 마리의 수컷 ddN 마우스에게 664 일 동안 간헐적으로 식수에 19.5 %의 에탄올을 투여했다; 한 마리의 마우스가 위 유두종을 보였다. [Bingham, E.; Cohrssen, B.; Powell, C.H.;. (2001).]

40 마리의 Sprague-Dawley랫드에게 30 또는 50 % 에탄올 (v / v) 0.5 mL를 경구로 매일 투여했다. 30 % 에탄올로 처리한 쥐의 평균 수명은 500 일이었고, 50 % 에탄올을 투여 한 쥐의 평균 수명은 396 일이었다. 투여군에서 식도, 위 또는 간 종양은 발견되지 않았다. [Bingham, E.; Cohrssen, B.; Powell, C.H.;. (2001).]

15마리의 암컷 C3H / St 마우스(20 ~ 35 일령)에 80 주 동안 식수에 12 % 에탄올 (v / v)을 투여했다. 유방 종양은 에탄올 투여군에서 생후 6 개월에서 11 개월령 사이의 마우스 중 8/11 (73 %) 에서, 12 개월에서 16 개월령 사이의 대조군 마우스의 22/27 (82 %)에서 나타났다. 에탄올 투여 마우스에서 종양 발병률은 대조군과 통계적으로 다르지 않았지만, 에탄올 투여마우스 (8 개월 대 14.2 개월령)의 종양 발생까지의 시간 중간값은 통계적으로 유의했다. [Bingham, E.; Cohrssen, B.; Powell, C.H.;. (2001).]

108 마리의 암수 CF1 마우스에 매주 5 일, 최대 1020 일 동안 식수에 43 % 에탄올을 투여했다. 44 마리의 수컷 CF1마우스에 최대 735 일 동안 14 % 에탄올을 유사한 방식으로 투여하였다. 43 %의 에탄올을 투여한 2 마리의 마우스에서 위에 유두종이 발생시켰다. 고용량 그룹에서는 다른 종양 여러 건, 악성 림프종 4건, 폐선종 3 건이 발견되었다. [Bingham, E.; Cohrssen, B.; Powell, C.H.;. (2001).]

랫드에 디에틸니트로사민 (diethylnitrosamine)을 1 회 복강내 투여한 후 에탄올을 식수와 함께 다음 12 개월에서 18 개월 동안 투여하였다. 에탄올은 간 종양의 효과적인 촉진제였다. [Bingham, E.; Cohrssen, B.; Powell, C.H.;. (2001).]

두 그룹의 암컷 C3H 마우스에 임신 기간 동안 0.5 또는 5 %의 에탄올 (v / v)을 투여하고, 이들의 자손을 15 개월 동안 관찰하였다. 2개의 추가 그룹에 임신 기간 동안 물을 급여하였고, 새끼가 1 주일 된 시점부터 1 주 동안 0.5 또는 5 % 에탄올을 투여 하였다. 배아형성기에 에탄올에 노출된 자손에서 간 종양 (육안으로 진단되고 간암으로 기술됨)은 0.5% 의 노출에서는 25마리중 3마리에, 5 % 에탄올에 노출에서는 10마리 중 1마리에 발생하였다. 1 주일 동안 모유를 통해 에탄올에 노출 된 새끼들은 간 종양이 0.5% 노출에서는 5/31에, 5% 노출에서는 5/45에 발생하였다. 대조군 수컷에서 간암의 발생 빈도는 27/62였다. 배아 발생기 동안 또는 수유 중 일주일 동안 에탄올에 노출 된 수컷 랫드의 간암의 발생률이 통계적으로 유의하게 낮았다. [IARC. Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risk of Chemicals to Humans. Geneva: 1972-PRESENT.]

4장. 독성동태학 정보

4.1 인체 정보

1) 소량의 에탄올이 소변, 땀,호흡으로 배설되기는 하지만, 대부분은 (90%에서 98%) 간에서 아세트알데히드에서 아세트산으로 대사된다. 알코올 대사의 첫단계는 에탄올이 얼마나 빠르게 체내에서 대사되는지를 결정하는 속도제한단계이다. 에탄올의 산화는 대부분의 물질과 다른데, 혈중농도와 무관하고 시간에 따라 일정하게 이루어진다. (0차 속도). 평균적으로 시간당 70kg의 사람에서 10 mL의 에탄올이 산화된다. (혹은 대략 시간 당120 mg/kg ). 아세트알데히드는 간에서 세포질 혹은 미토콘드리아에 존재하는 aldehyde dehydrogenase에 의해 아세트산으로 빠르게 대사된다. [Hardman, J.G., L.E. Limbird, P.B., A.G. Gilman., 2001]

2) 토끼에서 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, sec-부탄올, tert-부탄올을 경구로 투여한 후에 대사를 연구하였다. 혈중 pH 는 프로판올, 부탄올, 이소부탄올의 경우에 산성이었고, 이소프로판올, sec-부탄올 의 경우 알칼리성, 에탄올과 tert-부탄올의 경우에는 변화가 없었다. 부탄올과 이소부탄올은 가장 낮은 소변배출율을 보였다. 아세트알데히드와 아세트산은 에탄올과 프로판올의 소변대사체에서 검출되었고, 반면에 이소부틸알데히드와 이소발레릭산(isovaleric acid)은 이소부탄올의 대사체였다. [Saito M; (1975)]

3) 알코올중독 환자에 대한 연구는 인종, 알코올과 알데히드 대사의 가변성 등에 큰 개인차를 보여준다. 이 가설은 알코올 대사의 개인과 인종차는 대사에 관여하는 효소인 alcohol dehydrogenase와 aldehyde dehydrogenase의 유전적으로 결정된 다양성에 근거한다고 전제한다. 낮은 Km값을 가지는 미토콘드리아 aldehyde dehydrogenase가 없는 동양인들은 아세트알데히드가 축적되어 중독 증상을 나타낸다. [von Wartburg JP, Buhler R; (1984)]

4) Aldehyde dehydrogenase와 alcohol dehydrogenase의 활성이 13 명 알코올중독 여성과 16명 대조군 여성의 태반에서 측정되었다. (avg ethanol consumption > 50 g/day) 기질로서 acetaldehyde 8 mM/l에서 , aldehyde dehydrogenase 활성은 알코올군과 대조군에서 각각 29.1 +/- 12.2 와 34.4 +/ - 15.3 mU/g of wet wt (mean + or ？ SD)이었다. 50 uM의 아세트알데히드에서aldehyde dehydrogenase 활성은 양쪽 그룹에서 측정되지 않았다. 태반에서 alcohol dehydrogenase 활성은 검출되지 않았다. 태반과 신생아의 무게는 알코올 그룹에서 유의하게 낮았다. (placentas: 526 + or - 116 vs. 653 + or - 77 g, newborns 2,878 + or - 417 vs. 3,595 + or - 346 g). [Andersson S et al; (1989)]

5) 에탄올 대사 속도는 개인마다 다르다. 쌍둥이에 대한 연구는 에탄올 대사속도의 개인간의 다양성이 유전적으로 조절될 수 있음을 보여준다. 인체에서 에탄올 산화의 주 경로는 alcohol dehydrogenase을 통한 아세트알데히드로이다. 아세트알데히드는 aldehyde dehydrogenase에 의해 아세트산으로 추가로 산화된다. Disulfiram (Antabuse)은 aldehyde dehydrogenase의 억제제이며 알코올 섭취시 혈중 아세트알데히드 농도를 높인다. 에탄올의 대사 과정에서 유전적 차이가 확인되었다. 일부 아시아인은 에탄올의 영향에 민감한 것으로 알려져 있다. 이 민감성은 acetaldehyde dehydrogenase의 각기 다른 형태에서 기인한다. 0.8 g/kg 섭취 후 에탄올 산화 중 혈중 아세트알데히드의 농도는 혈중 건강한 남성 백인의 간정맥혈에서 0.1에서 1.0 mg/L , 말초정맥혈에서 < 0.1 mg/L d로 낮았다. 대조적으로 아시아인이 알코올을 섭취하면 혈중 아세트알데히드 농도가 0.4에서 3 mg/L으로 현저히 상승하였고, 개인에서 상승한 혈중 아세트알데히드 수치의 직접적인 결과로 얼굴의 홍조, 빈맥이 나타났다. [Bingham, E.; Cohrssen, B.; Powell, C.H.;. (2001)]

6) 에탄올은 최소 3가지 다른 경로로 대사된다.: 간세포의 세포질에서 alcohol dehydrogenase (ADH) 경로, ER에 위치하는 마이크로좀 에탄올 산화 시스템 (MEOS; CYP2E1) , 그리고, 간 페록시좀과 관련된 peroxidase-catalase 시스템. ADH 시스템은 신체의 에탄올 대사의 주 경로이며 속도 결정 단계이기도 하다. ADH는 에탄올을 아세트알데히드로 산화시키기 위해 수소 수용체로 nicotinamide adenine dinucleotide (NAD +)를 사용하는 아연 함유 효소이다. 이 과정에서 수소는 에탄올에서 NAD +로 옮겨져 환원된 형태인 NADH로 변환된다. 유사하게, 수소는 아세트알데히드에서 NAD +로 옮겨진다. 정상적인 조건에서, 아세트산은 아세틸 코엔자임 A (acetylcoenzyme A, 아세틸 -CoA)로 전환되며, 이는 Krebs cycle 들어가서 이산화탄소와 물로 대사된다. Acetyl-CoA가 Krebs cycle 로 들어가는 것은 충분한 티아민 저장에 비간접적으로 의존되어 있다. 티아민은 pyruvate decarboxylase뿐만 아니라 alpha-ketoglutarate dehydrogenase 및 transketolase와 같은 탈카복실화 반응을 수행하는 효소에 필수적인 보조 인자이다. 또한, 티아민은 정상적인 신경 전도를 유지하는 데 필요하다. [Goldfrank, L.R. (ed). 2002.]

7) Microsomal ethanol-oxidizing (MEOS) 시스템 (CYP2E1)은 초기 음주의 경우 에탄올 대사에 거의 관여하지 않지만 에탄올 농도가 증가하거나 에탄올 사용이 만성적으로 되면 더욱 중요해진다. CYP2E1은 에탄올을 아세트알데히드로 산화시키기위해 nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP +)을 수소 수용체로 사용한다. 이 과정에서 수소는 에탄올에서 NADP +로 옮겨져 환원된 형태 인 NADPH로 변환된다. 유사하게, 아세트알데히드는 아세트알데히드에서 NADP +로 수소가 전달됨에 따라 아세트산으로 더 산화된다. 에탄올의 MEOS 시스템을 저해하거나 유도하는 능력은 에탄올과 이 시스템에 의해 대사되는 다른 약물의 사이의 상호 작용을 위한 기초를 형성한다. [Goldfrank, L.R. (ed). 2002]

8) Alcohol dehydrogenase (ADH) 효소 시스템의 용량은 비교적 낮은 혈장 에탄올 수준에서 포화 상태된다. 시스템이 포화되면, 대사는 1차에서 0차 동력학으로 변한다. 성인의 평균 에탄올 대사 속도는 가끔 마시는 사람에게는 100-125 mg / kg / hr이며, 습관적 음주자에게는 175 mg / kg / hr이다. 결과적으로, 평균 크기의 성인은 7-10 g / hr의 속도로 대사를 하고 혈장 에탄올 농도는 15-20 mg / dL / hr (3.26-4.35 mmol / L / hr)로 떨어지며, 상당한 개인차가 있다. (약 6 mg / dL / hr (1.30 mmol / L / hr의 표준편차)). [Goldfrank, L.R. (ed). 2002]

9) Alcotest 7010 (TM) 호흡 분석기를 사용하여 두 그룹의 남성에서 에탄올 제거 속도를 연구했다. 실험 그룹은 알코올중독치료를 받은 을 받은 15 명의 빈민층 알콜 중독자로 구성되었다. 그들의 일일 평균 에탄올 소비량은 작년 한 해 동안 순수 에탄올 211 (범위 26 ~ 476) g이었다. 대조군은 작년 한 해 동안 순수 에탄올 9 (범위 4 ~ 23) g / 일을 섭취 한 12 명의 건강한 사회적 음주자들로 구성되었다. 소실 단계에서의 평균 에탄올 제거율은 실험군에서 중독치료기간 동안 0.25 (범위 0.13-0.31) g / L / hr이었다. 이 값은 대조군 (0.14 (0.12-0.17) g / L / hr)보다 약 70 % 높았으며, 알콜중독그룹은 for gamma glutamyl transferase, alanine amino transferase, aspartate amino transferase, glutamate dehydrogenase, creatine kinase, alkaline phosphatas, HDL 콜레스테롤, 혈청의 요소, 크레아티닌 및 삼투압 값이 낮았다. 적혈구는 낮았고 평균 혈구용적은 실험군에서 더 높았다.. gamma glutamyl transferase, alanine amino transferase, aspartate amino transferase, glutamate dehydrogenase , 평균 혈구용적과HDL 콜레스테롤 뿐 아니라 에탄올 섭취량과 계산된 에탄올 제거율 사이에는 약간의 상관 관계가 있었다. [Olsen H et al; (1989)]

10) 소장은 경구 에탄올 용량의 80%를, 위는 그 나머지를 흡수한다. 건강한 성인의 경우, 30-60분 이내에 80-90%흡수가 일어나고 음식의 섭취는 4-6시간까지 흡수를 연장시킨다. [Ellenhorn, M.J. and D.G. Barceloux. 1988.]

11) 알코올은 혈액과 모유사이에서 빠르게 평형을 이룬다. 모유의 농도는 동시 혈중농도의 약 90-95%이다. [Knoben, J.E. and P.O. Anderson (eds.). 1988]

12) 에탄올은 인간의 혈액에 내인성물질로 존재하며, 이는 아마도 장내에서 생성되는것으로 1.5 mg / L수준이다. 휴식중인 피험자는 3 시간 동안 7500-8500 ppm의 증기 농도에 노출되었을 때 100 mg / L 미만의 혈액 농도를 나타내지만 동일한 조건하에서 운동한 피험자는 450 mg / L의 혈액농도를 나타내었다. 4 명의 공복 남성에게 에탄올 0.5 mL / kg (35 mL / 70 kg)를 단일 경구 투여시 2 시간에 약 400 mg / L의 최대 평균 혈장 농도를 나타냈으며; 1.4 mg / L (98 mL / 70 kg)의 용량은 1 시간 후에 1200 mg / L ; 2.0 mL / kg (140 mL / 70 kg) 투여 1 시간 후에 2000 mg / L . 농도는 21 명의 피험자에 대한 평균 비율인189 mg / L / hr 로 감소했다.[Baselt, R.C.. 1988]

13) 투여 용량의 95%는 대사되었고, 나머지는 호흡, 소변, 땀, 변에서 미변화체로 배설되었다. [Baselt, R.C. 1988]

14) 혈액에서 에탄올의 제거는 매우 낮거나 매우 높은 농도를 제외하고 0 차 반응 속도를 따른다. 1 차소실은 혈중 알코올 농도가 20 mg / dL 또는 0.02 % 미만인 경우에만 발생한다. 신장과 폐는 흡수된 량의 5 ~ 10 %만을 미변화체로 배출한다. 최대 대사율은 100 ~ 125 mg / kg / hr이지만, 내성이 있는 개인은 효소 유도에 의해 대사율을 175 mg / kg / hr까지 증가시킬 수 있다. 평균 성인은 7-10 g / hr의 속도로 대사시키고 에탄올 농도를 15-20 mg / dL / hr로 감소시킨다. 만성 알코올 중독자의 대사율은 30 ~ 40 mg / dL / hr 정도로 높다. 아이들은 성인보다 신진 대사율이 높다 (최대 28 mg / dL / hr). [Bingham, E.; Cohrssen, B.; Powell, C.H.(2001)]

4.2 동물 정보4.2.1 흡수

1) 경구 투여 후 에탄올은 위와 소장으로부터 혈류로 빠르게 흡수되어 체액으로 분포된다. 흡수가 위보다 소장에서 더 빨리 일어나기 때문에 위 배출 지연은 에탄올 흡수를 느리게 한다. 알코올 경구 섭취 후, 위장 및 간 alcohol dehydrogenase 에 의한 초회통과 대사는 동일한 용량을 정맥 내 투여 한 경우보다 혈중 알코올 농도를 낮춘다. [Hardman, J.G., L.E. Limbird, P.B., A.G. Gilman. 2001]

2) 에탄올 투여 (2.5 ~ 6.0 g / kg) 후 30 분 이내에 긴 수면과 짧은 수면 마우스에서 정맥혈 (안와 부비동)과 뇌 에탄올 농도를 측정했다. 에탄올은 복강 혹은 위장 내로 투여되었다. 모든마우스와 모든 용량에서 뇌 에탄올 농도는 처음 6 분 동안 혈액 에탄올 농도보다 유의하게 더 컸으며 (최대 100mg / dL), 최고 혈액 및 뇌 에탄올농도는 투여 후 4 ~ 6 분에 도달했다 . 혈액과 뇌의 농도가 평형에 도달하려면 약 6 ~ 10 분 (용량과 마우스 라인에 따라 다름)이 필요했다. 직립반사가 소실되었을 때 뇌 에탄올 수준은 혈액 에탄올 수준보다 유의하게 높았다. 이러한 결과는 에탄올 투여 후 처음 6 분 이내에 혈장 에탄올 수준이 뇌 에탄올 함량 평가에 적합하지 않음을 나타낸다. [Smolen TN, Smolen A; (1989)]

3) 암컷 SD 랫드에 1 ~ 2 g / kg의 다른 투여량을 주사하고, 투여 후 다양한 시간 간격 (15 ~ 120 분)으로 동맥혈과 재호흡한 공기 시료를 채취 하였다. 동맥혈과 공기 사이의 에탄올 농도에 좋은 상관 관계 (r = 0.96)가 발견되었다. 혈액 / 호흡 전환 계수는 3241 +/- 55이었다. [Hiltunen AJ et al; (1989)]

4) 임산한 Hartley 기니피그는 임신 1 일부터 59 일까지 (기간 = 66 일) 에탄올 1 g / kg (n = 7) 또는 동일칼로리의 수크로즈 용액 (n = 6)을 매일2회 경구투여 받았다. 임신 55 일째에 두 시간 간격의 두 번째 에탄올 투여 후 1 시간째의 모체 혈장 에탄올 농도 27.6 ± 3.0 mM을 나타냈다. [Card SE, Brien JF; (1989)]

5) 19 시간 동안 기니피그 피부에 투과한 에탄올의 총량은 총 용량의 1 % 정도였다. 용량 증가에 따라 침투가 명백하게 증가하지는 않았으나 밀봉법에 의해 투과가 현저히 증가했다. [Bingham, E.; Cohrssen, B.; Powell, C.H.;. (2001)]

6) 임신기간 동안 3.6 g / kg bw의 에탄올을 개에게 경구투여하면 육안적, 혹은 조직학적 이상을 일으키지 않았고, 새끼의 숫자와 새끼의 체중이 약간 감소하였으며 사산수는 증가했다. 혈중 에탄올 농도는 1.3-1.75 g / L이었다. [IARC., 1972-PRESENT.]

7) 에탄올의 흡입 약물 동력학은 수컷 암컷 B6C3F1 마우스와 F344 랫드에서 연구되었다. 6 시간 동안 600ppm의 에탄올에 노출되는 동안, 정상 상태의 혈장 에탄올 농도 (BEC)는 랫드에서 30 분 이내에, 그리고 마우스에서 5 분 이내에 도달되었다. 최대 BEC는 쥐의 경우 71 uM에서 쥐의 경우 105 uM 범위였다. 30 분 동안 200ppm의 에탄올에 노출 시키면 랫드에서 약 15uM의 피크 BEC 및 마우스에서 약 25uM의 피크 BEC가 나타났다. 암컷 랫드 및 수컷 마우스에서 50 ppm에 노출 된 후 약 10 uM의 최대 BEC가 측정되었고 수컷 랫드에서는 혈중 에탄올이 검출되지 않았다. 모든 노출 농도에서 최대 BEC에 대한 성차는 관찰되지 않았다. [Bingham, E.; Cohrssen, B.; Powell, C.H.; (2001).]

4.2.2 분포

폐포 공기와 혈액 사이의 알콜 분포는 확산 속도, 특정 온도에서의 증기압, 폐 모세 혈관 내 알콜 농도에 의존적이다. 이 분배 비율에 대해 다소 다른 값들이 산출되었으나, 일반적으로 받아 들여지는 값은 1 : 2100이다. [International Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics. (1970)]

4.2.3 대사

1) Wistar 랫드 젖먹이 새끼에 에탄올을 단회 경구한 후에 혈중 에탄올과 아세트알데히드를 측정하였다. 이 결과를 alcohol, aldehyde dehydrogenase 의 간기능과 비교 하였다. 3 g/kg body wt의 에탄올을 위장관내로 투여한 후에 성체보다 어린 새끼에서의 에탄올 농도가 훨씬 더, 특히 90, 120, 180 분 후에 높았다. 또한, uM 농도가 검출 된 성체랫드와는 대조적으로, 젖먹이 새끼에서는 아세트알데히드 농도가 검출되지 않았다. 간 alcohol dehydrogenase 활성을 분석 한 결과, 출생 시 매우 낮았으며, 20 일 후에 성체 수준에 도달하며 시간이 경과함에 따라 점진적으로 증가하는 것으로 나타났다. 젖먹이 랫드의 간에 존재하는 alcohol dehydrogenase 활성은 유사한 피라졸에 대한 Km 값 및 민감성이 성체랫드의 간에서와 유사했다. 출생시, 간 aldehyde dehydrogenase 활성은 낮았으며 유아기 동안 성체 수준에 도달했다. 동력학적으로, 그리고 디설피람에 대한 민감성에 의해 평가한 결과 신생아에서의 낮은 친화도를 보이는 간 aldehyde dehydrogenase 구성은 성체에서 보이는 것과는 차이가 있었다. [Zorzano A, Herrera E; (1989)]

2) 에탄올 (2 g/kg) 을 지속적으로 식이를 급여하는 랫드와 절식한 랫드에 투여하였다. 영양분을 에탄올과 함께 삽관했을 때, 위장점막과 간에서 유의적인 초회통과효과가 발생하였다. 다른 영양분없이 에탄올을 삽관하였을 때, 고용량 에탄올의 절식 랫드에서는 초회통과대사가 관찰되지 않았다. [Derr RF et al; (1989)]

4.2.4 배설

1) 에탄올은 주로 간에서 대사에 의해, 그리고 소변 배설과 폐 호기에 의해서만 체내에서 제거된다. 신장, 위,장과 같은 조직은 에탄올을 약간 산화시킨다. 토끼에 2 mL/kg의 경구 투여후 0.8%가 호흡으로, 3.28%가 소변으로 배설되었다. 쥐에 2g/kg 경구 투여후, 2.02%의 용량이 소변으로 배설되었다. 4g/kg 을 투여한 개에서 8시간 동안 공기중으로 배설된 양은 총 투여량의 4%에 달했다. [Bingham, E.; Cohrssen, B.; Powell, C.H.;. (2001).]

2) 경구 투여 후 에탄올은 신체의 에탄올 농도에 관계없이 개의 혈액에서 선형적으로 소실되었다. 정맥 내 투여 후 개, 고양이, 토끼, 비둘기, 닭에서도 0 차 동력학이 관찰되었다. 랫드는 마우스보다 에탄올을 더 천천히 대사하고 개보다 더 빨리 대사한다. 1.5 시간 후에 소변 배설이 최고조에 달했다. 토끼에게 20 % 에탄올 (양을 명시하지 않음)을 경구 투여한 후, 혈액 내의 농도는 1 시간 후에 최고치에 이르렀다. 소변 중의 농도는 2 시간 만에 최고에 도달했으며, 호흡 농도는 1 시간 만에 최대에 도달했다. 암컷 흰 족제비에서 6 mL / kg 경구 투여시 1.5 시간에 202 mg %의 최대 혈중 알코올 농도를 나타냈으며 12 시간 후에는 50 mg %를 나타냈다. 이 범위에서 에탄올의 대사는 1 차 과정을 따르지 않았다. [Bingham, E.; Cohrssen, B.; Powell, C.H.;. (2001).]

3) 에탄올과 다른 약물의 약물동태학적 상호 작용은 약물 대사체에 대한 영향을 포함하여 클리어런스 개념으로 검토된다. 여러 종류의 약물 대사(산화, 아세틸화 및 글루쿠로니드화)에 대한 단기 및 장기 에탄올 섭취의 영향이 고려되었다. 장기간의 에탄올 섭취는 산화 대사를 유도하여 약물의 클리어런스를 증가시킬 수 있지만 단기간의 섭취는 그러한 약물의 클리어런스를 감소시킬 수 있다. N-아세틸화에 의한 클리어런스는 에탄올의 존재하에서 증가하는 것으로 보이고, 글루쿠론산과의 포합에 의한 제거는 에탄올의 단회 투여에 의해 일부 약물에서 감소한다. [Lane EA et al; (1985)]

5장. 응급치료정보

5.1 일반적 치료정보

흡입 노출
신선한 공기를 흡입하며, 휴식을 취한다. 필요시 진료를 받는다.
피부 노출
오염된 의복을 다량의 물로 세척한다. 오염 의복을 제거하고, 다량의 물로 피부를 세척하거나 샤워한다.
눈 노출
우선 다량의 물로 수분간 눈을 세척한다. 가능하다면 콘택트렌즈를 제거하고, 진료를 받는다.
경구 노출
입을 헹군다. 진료를 받는다.

5.2 특이적 치료정보

해당 자료 없음

6장. 참고문헌

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